目的:探讨性发育异常（DSD）患儿临床表型及基因型的异质性及相关性。方法:回顾性分析全国36家儿童医疗机构2017年1月至2021年5月临床拟诊DSD的1 235例患儿的临床资料，对277个DSD相关候选基因进行捕获之后进行二代测序，结合临床表型分析其异质性及相关性。结果:1 235例临床拟诊为DSD的患儿初诊时社会性别男980例、女255例，初诊年龄为1日龄至17.92岁。通过基因分子学检测致病性变异患儿共443例，阳性检出率为35.9%。临床表型以小阴茎（455例）、尿道下裂（321例）、隐睾（172例）常见；基因检测发现常见变异为SRD5A2变异（80例），AR变异（53例）及CYP21A2变异（44例）。其中临床表型为单纯小阴茎和单纯尿道下裂患儿中，均表现为SRD5A2变异最常见（分别为33例及11例），而单纯隐睾患儿中，以AMH变异最常见（7例）。结论:中国DSD患儿最常见的基因变异是SRD5A2变异，常见的临床表型是小阴茎、隐睾、尿道下裂。分子诊断可以提供有关DSD生物学基础的线索并指导临床医生进行特定的临床检查，目标序列捕获探针并二代测序技术能针对性地为DSD患儿提供有效而经济的遗传学诊断。

目的:探讨1个疑似鳃-耳综合征家系的临床表型，寻找该家系的可能致病原因，为其临床诊断提供依据。方法:应用目标序列捕获技术对先证者进行耳聋基因的筛查，找到可疑致病变异，并用Sanger测序对家系成员进行验证。结果:遗传性耳聋基因筛查检测到先证者 EYA1 c．1627C>T(p.Gln543Ter)无义变异；Sanger测序证实该家系中4例有鳃-耳综合征临床表型的患者均系 EYA1 c．1627C>T(p.Gln543Ter)变异杂合子。根据美国医学遗传学与基因组学学会遗传变异分类标准与指南， EYA1 c．1627C>T(p.Gln543Ter)变异判定为致病性变异( PVS1+PS+PP3+PP4)。 结论:EYA1基因c.1627C>T(p.Gln543Ter)变异可能为该家系患者的致病原因，基因检测结果可以为其临床诊断提供依据。

目的:分析伴有早发性高度近视(eoHM)的遗传性眼病基因型及其与表型的关系。方法:收集2019年1月至2020年6月于宁夏眼科医院就诊的伴有eoHM家系，详细询问并记录先证者及其家庭成员的病例资料，完善相关眼科检查。抽取患者及家属外周静脉血，提取全基因组DNA，应用目标序列捕获测序技术对先证者进行致病基因突变筛查，对检测到的可疑致病位点进行Sanger验证及家系共分离分析。根据ACMG指南对新发现基因变异进行致病性评估。检索既往已报道的伴有eoHM的遗传性眼病原始文献。分析突变基因及临床表型的关系。结果:共收集到伴有eoHM家系20个，其中8个家系检测到与遗传性眼病相关的致病性基因变异，8个先证者中诊断为家族性渗出性玻璃体视网膜病变2个，X-连锁隐性遗传视网膜色素变性、先天性静止性夜盲、Stickler综合征、全色盲、Leber先天性黑矇和回旋状脉络膜视网膜萎缩(GA)各1个。8个家系的先证者首诊年龄4~7岁，均诊断为高度近视，屈光度均≤－6.00 DS。基因检测8个家系的先证者分别携带 FZD4基因杂合性变异c.313A>G(p.Met105Val)、 TSPAN12基因变异c.14_15insAAGA (p.Asp5fs *)、 RPGR基因杂合性移码变异c.2234_2237del (p.Arg745fs *)、 GPR179基因复合杂合性变异c.481C>T (p.Gln161Ter *)和c.355>T (p.Arg119Cys *)、 COL2A1基因移码变异c.1659_1660insACGGTGACC CTGGCCGTCCTGG (p.Pro554fs *)、 PDE6B复合杂合性变异c.1811C>T(p.Thr604Ile *)和c.967G>A (p.Gly323Ser)、 GUCY2D基因复合杂合性变异c.604_619delTCCACGGCACTCAGGG (p.Ser202fs *)和c.995G>C (p.Arg332P)、 OAT基因纯合性变异c.772C>T (p.Pro241Leu)，其中7个为新发现的突变位点。与既往文献相比，本研究详细分析了8个家系的临床及基因表型，为伴有eoHM的遗传性眼病的诊断提供依据。 结论:eoHM与一些遗传性眼病密切相关，可能是儿童最早就诊的原因，也是临床医生发现潜在的遗传性眼部疾病的重要线索。建议对eoHM患儿进一步行眼科结构和功能的临床评估及遗传筛查。

目的:探讨中国前列腺癌患者循环肿瘤DNA（ctDNA）中 TP53突变的临床特征及预后价值。 方法:前瞻性纳入2018年5月至2019年6月在复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科确诊的239例前列腺癌患者，确诊年龄为（65.4±7.6）岁（范围：45~85岁）。通过目标序列捕获和二代测序检测血浆中ctDNA的 TP53突变。分析接受不同治疗的患者 TP53突变状态与无进展生存时间的相关性。对不同亚组进行Kaplan-Meier分析，绘制生存曲线，并采用Log-rank进行比较。采用Cox回归模型估算多变量校正后的 HR及其与无进展生存时间相关的95% CI。 结果:存在 TP53突变的患者比例为15.9%（38/239）。151例患者初诊时存在转移， TP53突变患者初诊转移比例更高［78.9%（30/38）比60.2%（121/201），χ2=4.829， P=0.028］，处于转移性去势抵抗阶段的比例更高［68.4%（26/38）比42.8%（86/201），χ2=8.434， P=0.004］。 TP53突变患者接受常规雄激素剥夺治疗、阿比特龙治疗、多西他赛治疗的中位无进展生存时间分别为13.0、4.7、3.0个月， TP53野生型患者分别为17.0、11.0、5.0个月。多因素分析结果显示，在接受阿比特龙治疗和多西他赛治疗的患者中， TP53突变是无进展生存时间的独立预后因素（ HR=2.23，95% CI：1.26~3.94， P=0.006； HR=1.92，95% CI：1.01~3.66， P=0.047），在雄激素剥夺治疗患者中未发现这一趋势。 结论:TP53突变与存在转移、患者处于去势抵抗阶段相关，同时也是接受阿比特龙、多西他赛治疗患者的无进展生存时间的独立预后因素。

嗜铬细胞瘤（pheochromocytoma，PHEO）和副神经节瘤（paraganglioma，PGL）统称为PPGL，起源于胚胎外胚层的神经嵴细胞，是一类少见但非罕见的神经内分泌肿瘤（neuroendocrine tumor，NET），其中约40%的PPGL表现为遗传综合征，涉及至少24个特征性胚系突变致病驱动基因 ［1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10］。近年来，PPGL的有关指南和专家共识建议对所有PPGL患者进行胚系水平的基因检测和分子分型，优先可选择基于二代测序技术的目标基因集序列捕获测序，进而实施个体化精准管理 ［1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9］。尽管与MYC相关因子X（MYC-associated factor X， MAX）基因（在线《人类孟德尔遗传》编码154950）胚系突变相关的PPGL综合征被陆续报道 ［11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23］，然而，其临床特征尚不详尽明了且国内鲜有报告。我们回顾性分析了来源于2个家庭的2例PHEO患者的临床诊治资料及其 MAX胚系突变类型，结合家系调查和文献复习，报告如下。

目的:对1例脊髓性肌萎缩症(spinal muscular atrophy, SMA)合并希特林蛋白缺乏症的患儿及家系进行基因变异检测和生物信息学分析。方法:应用目标序列捕获高通量二代测序技术对该患儿进行全外显子测序，在确定先证者的致病基因型后，应用Sanger测序法进行验证，同时检测患儿直系亲属的变异情况；通过多重连接探针扩增杂交技术运用探针P060检测患儿的 SMN基因。 结果:患儿检测出 SMN1基因第7和8外显子纯合缺失，其父母为携带者；患儿 SLA25A13基因存在复合杂合变异c.1737G>A和IVS16ins3kb。此外，患儿还检测出 POLG基因存在复合杂合变异c.948G>A和c.2693T>C，父母均为携带者。 结论:SLC25A13基因变异导致患儿希特林蛋白质缺陷，进而引起新生儿肝内胆汁淤积症，且患儿同时患有SMA。此外， POLG基因c.948G>A和c.2693T>C的复合杂合变异可能导致患者发生线粒体DNA缺失综合征4A型，但不排除其他线粒体疾病的发生。

背景 遗传性视网膜疾病(HRDs)是以原发性视网膜病变为主要病理改变、视力和色觉等视敏度严重损害为主要临床表现的致盲眼病,其与遗传因素密切相关,是临床上难治性盲的首要原因. 目的 应用目标基因捕获结合二代测序技术检测HRDs的致病基因. 方法 选择2014年1月至2015年1月在宁夏眼科医院就诊的无遗传性眼病家族史的20例HRDs患者作为研究对象.收集所有患者及其家庭成员临床资料,完善眼科检查,抽取患者和家庭正常成员外周静脉血,提取DNA.针对232个HRDs已知致病基因的目标序列设计并定制目标序列捕获芯片,借助高通量二代测序技术检测患者的遗传变异,数据经分析滤过,候选突变进行Sanger测序验证和致病性评估,明确致病基因和突变,并对表型和基因型间的关系进行分析.结果 20例HRDs患者中有11例患者检测到致病性突变位点,共涉及9个基因,阳性率为55％.其中有8例患者检测到复合杂合突变,3例患者为纯合子突变,均为新发现的突变位点.通过对家系成员的基因筛查分析,6例HRDs患者为常染色体隐性遗传,5例遗传类型不确定.结合临床表型以及基因检测结果分析,11例HRDs患者的诊断分别为锥杆细胞营养不良5例,致病基因分别为ABCA4、RPE65、USH2A、RIMS1和RHO;Leber先天性黑曚3例,致病基因分别为CRB1(2例)和LCA5;先天性静止性夜盲l例,致病基因为PRPF3;Best卵黄样黄斑营养不良1例,致病基因为BEST1基因;Stargardt病1例,致病基因为ABCA4基因. 结论 目标基因捕获结合二代测序技术可以对视网膜疾病患者进行快速、有效的基因诊断,结合临床特征分析有助于提高隐性遗传及遗传方式不明的HRDs的临床诊断水平.

目的 对1个 Ⅱ型先天性红细胞生成异常性贫血(congenital dyserythropoietic anemia,CDA)家系进行致病基因的突变及表型分析.方法 应用目标序列捕获高通量二代测序技术对1例CDAⅡ型患者SEC23B基因的外显子及侧翼区进行测序,在确定先证者的致病基因型后,应用Sanger测序法进行验证,同时检测患者直系亲属的基因型,并用MutationTaster与PolyPhen-2软件预测突变对蛋白功能的影响,用SWISS-MODEL软件对蛋白结构进行模拟分析.结果 先证者SEC23B基因存在罕见的复合杂合错义突变c.1727 T>C(p.F576S)和c.1831C>T(p.R611W),导致该基因的第576位氨基酸由苯丙氨酸变为丝氨酸,第611位由精氨酸变为色氨酸.Sanger测序证实了上述双重突变.先证者之姐检出c.1727T>C杂合突变,父亲及儿子均检出c.1831C>T杂合突变.此外,在先证者中检出一血色病相关基因H FE的杂合突变c.211C>T(p.R71X),导致71位的精氨酸变为终止密码子,其父亲未检出此突变.上述3种突变的蛋白功能预测均为有害,分子模拟显示其改变了SEC23B蛋白的三维构象.先证者在脾脏切除后贫血有所好转,在祛铁治疗后铁蛋白有所下降.结论 SEC23B基因c.1727T>C与c.1831C>T复合杂合突变很可能是该CDAⅡ型家系的分子发病原因,此基因型与临床表型密切相关.

目的 分析2例不同亚型的甲状腺激素抵抗综合征(RTH)病例的临床特点,并对相关甲状腺激素受体(TR)基因变异进行分析.方法 报道2例2015年和2017年苏州大学附属儿童医院内分泌遗传代谢科收治的RTH患者的临床表现、实验室检查及基因检测结果并复习相关文献.结果 例1女,10岁,发现甲状腺肿大数天,无甲状腺毒性症状.实验室检查示:游离三碘甲状腺原氨酸15.36pmol/L(3.1~6.8),游离甲状腺素65.77pmol/L(12~22),促甲状腺激素水平正常.基因检测在TRβ基因发现一个杂合变异,根据2015年美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)指南为可能致病性变异,诊断为RTHβ.例2男,3岁,有典型的甲状腺功能低下表现(生长、发育落后,骨骼畸形),但是甲状腺激素指标接近正常范围.目标序列捕获测序分析在TRα基因发现一个新生的无义变异,根据ACMG指南为致病性变异,诊断为RTHα.结论 RTHβ常见临床表现为甲状腺肿大,血游离三碘甲状腺原氨酸和游离甲状腺素明显升高,促甲状腺素正常;RTHα临床表现类似甲状腺功能低下,但甲状腺激素指标接近正常.对TRβ和TRα进行基因测定和致病性分析有助明确诊断.