代谢综合征是一组复杂的代谢紊乱症候群,其全球发病率不断升高,严重威胁人类的健康,但临床上尚无特效药.钠-葡萄糖耦联转运体2(SGLT2)抑制剂是一种新型口服降糖药物,它不仅可以通过抑制肾脏近曲小管上皮细胞对葡萄糖的重吸收促进尿糖排泄这种非胰岛素依赖方式降低血糖,还可以通过改善胰岛β细胞功能、降低炎症反应、抑制氧化应激来降低血糖.此外,SGLT2抑制剂还可以通过渗透性利尿、增加脂肪代谢以减轻体重;通过抑制交感神经系统过度激活、改善血管功能等作用降低血压;通过增加三酰甘油降解进而改善血脂;通过促进肾脏及肠道尿酸排泄和减少尿酸合成来降低血尿酸.本文就SGLT2抑制剂对代谢综合征相关代谢紊乱的改善作用及其相关调控机制进行综述.

目的 探究清热解毒方对痛风小鼠抗炎作用及对肠道菌群的影响.方法 将40只7～8周龄、体重20～22 g的SPF级C57BL/6雄性小鼠随机分为空白组(CON组)、模型组(MOD组)、别嘌醇组(ALLO组)、清热解毒方组(QRJD组),第1～35天每天早上CON组灌胃10 g/0.1 mL羧甲基纤维素,其余各组均灌胃氧嗪酸钾(500 mg/kg)+酵母膏(10 g/kg)混悬液制备高尿酸血症小鼠模型;第29天在异氟烷麻醉下,往CON组小鼠右踝关节注射50 μL无菌羧甲基纤维素,其余各组小鼠右踝关节注射等量尿酸钠溶液(50 mg/mL)制备痛风性关节炎模型,同时各组每天灌服相应药物进行治疗;第35天取材,取材小鼠禁食不禁水6 h,检测血尿酸、血肌酐、尿素氮等血液指标,踝关节苏木精-伊红、番红-固绿染色;踝关节免疫组化检测白细胞介素-10(interleukin 10,IL-10)、转化生长因子-β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)抗炎指标;收集小鼠盲肠内容物,采用16S rDNA高通量测序法检测肠道菌群变化.结果 (1)用药治疗7 d后,与MOD组相比,QRJD组能有效降低疾病模型小鼠血尿酸(P＜0.001)、肌酐(P＜0.01)、尿素氮(P＜0.05)浓度,有效保护肾功能.(2)病理结果提示,与MOD组相比,苏木精-伊红染色发现QRJD组治疗后,关节滑膜增生有所减少,炎症细胞浸润得到减轻;番红-固绿发现中药复方软骨排列较前有序,软骨破坏较MOD组减轻,基质未见失染.(3)踝关节免疫组化结果提示CON组、MOD组IL-10、TGF-β1未见明显升高;与MOD组相比,QRJD组的IL-10、TGF-β 1表达升高(P＜0.05).(4)肠道菌群交互关系、多样性上,与CON组相比,MOD组特有的OTUs数目增加75个,而QRJD能减少MOD特有的OTUs数量,更接近CON组;4组间的α多样性未见明显差异(P＞0.05),而β多样性发现QRJD组的菌群组成更趋向于CON组水平(P=0.001).(5)肠道菌群差异分析结果显示,与 CON 组相比,MOD 组 Ruminococcaceae spp.、Dubosiella sp.、Tyzzerella sp.、Ileibacterium sp.和 Bacteroidales spp.等丰度增高(P＜0.05);与 MOD 组对比,QRJD 组 Lactobacillus sp.、Ligilactobacillus sp.和Bacteroides sp.等丰度上升(P＜0.05),且肠道菌群相互作用图显示菌群之间存在相互作用.(6)肠道菌群与肾功能、抗炎因子相关性分析中,Dubosiella sp.、Tyzzerella sp.、Bacteroidales spp.的相对丰度与SUA、SCR呈显著正相关(P＜0.05);而 Lactobacillus sp.、Ligilactobacillus sp.、Mitochondria spp.与 IL-10、TGF-β1 抗炎因子呈正相关,其中与TGF-β1较为显著(P＜0.05).(7)COG功能预测提示QRJD组功能集中于无机离子转运和代谢、碳水化合物运输与代谢等.结论 QRJD能有效调节免疫炎症-肠道微生态紊乱从而治疗痛风疾病,推测其防治痛风的机制是调节肠道菌群多样性以及调控Ruminococcaceae spp.、Dubosiella sp、Lactobacillus sp.等差异菌群丰度实现治疗痛风的目的.

目的:通过观察土藤草汤对高尿酸血症模型大鼠肠道尿酸转运体的影响,探讨土藤草汤治疗高尿酸血症的机制.方法:将30只雄性SD大鼠随机分为正常对照组、模型组、阳性药组、土藤草汤高剂量组、土藤草汤低剂量组,除正常对照组外,其他组用腺嘌呤和酵母建立高尿酸血症模型;正常对照组及模型组每日予蒸馏水10 mL·kg-1灌胃,阳性药组每日予别嘌呤醇23.33 mg·kg-1灌胃,土藤草汤高剂量组、土藤草汤低剂量组每日分别按22.4 g·kg-1·d-1、11.2 g·kg-1·d-1灌胃给予土藤草汤,连续干预4 w,分别在治疗前、治疗3 w、4 w后称量各组大鼠体质量,进行大鼠眼眶内眦静脉取血检测血尿酸水平,并在治疗4 w后摘取十二指肠检测各组大鼠的肠道尿酸盐转运体(UAT)和浓度型核苷转运体(CNTs)中CNT2的信使核糖核酸(mRNA)转录水平.结果:治疗前,与正常组比较,模型组及各治疗组尿酸水平明显升高(P<0.05),提示造模成功;与正常组比较,治疗3 w、4 w后模型组血尿酸水平明显升高(P<0.05,P<0.01);与模型组比较,各治疗组治疗4 w尿酸水平明显降低(P<0.05或P<0.01).与正常对照组比较,模型组CNT2 mRNA转录水平显著升高(P<0.01),UAT mRNA转录水平显著降低(P<0.01);与模型组比较,各治疗组CNT2 mRNA转录水平明显降低(P<0.01),UAT mRNA转录水平明显升高(P<0.01).结论:土藤草汤可显著降低HUA模型大鼠血尿酸水平,其作用机制可能与其作用于肠道尿酸转运体CNT2和UAT两个靶点有关,即有效抑制HUA大鼠肠道尿酸转运体CNT2的mRNA转录表达而减少嘌呤核苷酸在肠道的重吸收,提高HUA大鼠肠道尿酸转运体UAT的mRNA转录表达而增加尿酸随尿液排出.

肠道微生物群定植于人体肠道,其结构变化或失衡可参与嘌呤代谢、酶的合成及炎症细胞因子的释放,进而引起代谢紊乱,这与高尿酸血症的发生、发展密切相关.将肠道菌群作为探究高尿酸血症发病机制的切入点,已成为新的研究热点.本文就不同类型的肠道菌群在高尿酸血症发病机制中的研究现状与进展进行综述,总结了肠道菌群在直接减少尿酸生成;增加嘌呤代谢;影响氨基酸转运,以及增加尿酸排泄等方面的具体作用机制,以期为未来治疗高尿酸血症提供新思路.

由于人类在进化过程中缺失了尿酸酶,因此尿酸成为人类嘌呤代谢的不溶性终产物,其生成过多或排泄减少,均可导致高尿酸血症和痛风.人体中70％的尿酸经肾脏排泄,其余的30％经肠道排泄.微生物与人体尿酸的合成、分解和转运息息相关.某些微生物在调控人体微生物组、降解食物中的嘌呤类物质、参与尿酸合成与分解及调控肾一肠轴的尿酸转运中起重要作用,有望为治疗高尿酸血症和痛风提供有别于使用传统化学药物和植物药物的新方法.本文主要就人体尿酸的合成、分解与转运机制及微生物在人体尿酸的合成、分解和转运中的作用作一综述.

目的 探讨结肠透析治疗对慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)患者胃肠动力的影响.方法 选取海洋石油总医院2014年10月至2016年5月门诊及病房诊断为CKD3b期～4期的患者92例,按照随机数字表法随机分成A组、B组,每组各46例.A组患者给予常规治疗+结肠途径治疗,结肠途径治疗模式为肠道灌洗-结肠透析-中药保留模式,每日1次,10次为一疗程.B组患者给予常规治疗.45例健康体检者组成对照组.应用胃肠道症状自评量表计算胃肠道症状评分(GI评分),应用氢呼气试验(hydrogen breath test,HBT)测量口-结肠转运时间(oral colon transit time,OCTT).比较治疗、对照组消化道症状评分(GI评分)、OCTT等指标,同时比较A、B组治疗前、后GI评分、OCTT及部分生化指标包括血清肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)、尿酸(uric acid,UA)、钾(K)、钠(Na)、氯(Cl)等.结果 与对照组相比,治疗组GI评分明显升高,HBT试验测量OCTT时间提示转运延迟(31.52％)与转运过速(13.04％)的检出率明显升高(P＜0.05).与B组比较,A组患者治疗后GI评分明显下降,血清SCr、BUN、UA、K水平下降,OCTT时间明显缩短(P＜0.05),而血清Na、C1等指标未见明显变化(P＞0.05).结论 CKD中晚期患者普遍存在胃肠功能紊乱,表现为GI评分增高,以胃排空延迟为主要表现的胃肠动力障碍,结肠途径治疗可以显著减轻患者胃肠道症状、缩短OCTT,从而改善此类患者的胃肠动力障碍.

目的 观察果糖诱导的高尿酸血症大鼠肠道尿酸排泄量的改变,从肠道转运蛋白腺苷三磷酸结合转运蛋白(ABCG2)的表达探讨高尿酸血症的病理机制.方法 将24只雄性SD大鼠按体质量随机分为正常组与模型组,正常组给予清水,模型组给予10%果糖饮水建立高尿酸血症模型.每10 d动态检测大鼠血清尿酸(SUA)、粪便尿酸(FUA)水平.在体肠灌流结合高效液相检测各组大鼠肠道尿酸排泄量(IUC)的变化.免疫组化染色观察转运体ABCG2在大鼠各肠段的表达位点,并进行蛋白表达半定量分析.蛋白质免疫印迹法(Western blot)进一步检测各组大鼠各肠段转运体ABCG2的蛋白表达.逆转录实时荧光定量PCR(RT-qPCR)检测各组大鼠各肠段转运体ABCG2的mRNA表达水平.结果 实验第20~40天,与正常组比较,模型组的SUA水平显著升高(P<0.05).实验第10~30天,与正常组比较,模型组的FUA水平显著降低(P<0.05或P<0.01).模型组大鼠肠道IUC显著低于正常组(P<0.05).免疫组化实验结果显示,ABCG2蛋白主要表达于各肠段的肠绒毛及肠腺中,模型组空肠与回肠的ABCG2蛋白表达显著低于正常组.Western blot蛋白分析结果亦显示模型组空肠和回肠的ABCG2蛋白表达显著低于正常组.RT-qPCR结果显示,与正常组比较,模型组空肠、回肠的ABCG2 mRNA表达显著减少.结论 10%果糖饮水可成功诱导大鼠高尿酸血症模型,该模型存在肠道尿酸排泄障碍,可能与下调空肠和回肠ABCG2 mRNA表达,抑制其蛋白表达有关.

内源或外源性嘌呤类物质在黄嘌呤氧化酶作用下生成次黄嘌呤,再经黄嘌呤氧化酶转化为尿酸.人类缺乏尿酸酶,无法将尿酸分解为溶解度更高的尿囊素,因此尿酸是机体嘌呤代谢的终产物,98％以钠盐形式存在.高尿酸血症是引发痛风的重要生化基础,与心血管等多个系统的疾病密切相关,已成为一种严重危害公众健康的代谢性疾病.肝脏代谢尿酸生成增多、排泄减少均可导致高尿酸血症.临床研究显示,90％的原发性高尿酸血症属于排泄不良型[1].其中,肾脏排泄占2/3,肠道排泄占1/3[2].

目的 研究晶V型芒果苷对高尿酸血症小鼠的作用及其机制.方法 70只昆明小鼠随机分成正常对照组、模型组、别嘌呤醇组(25 mg·kg-1)、苯溴马隆组(25 mg·kg-1)、晶V型芒果苷低、中、高剂量组(10、30、100 mg·kg-1).正常组给予CMC-Na溶液,其余各组连续腹腔注射氧嗪酸钾21 d(300 mg·kg-1),d 8起各组给予相应药物.造模d 21给药后,各组小鼠取血,肝肾称重以计算脏器指数,测定血清生化指标,HE染色观察肾脏病理损伤,检测肾、肠转运体相关mRNA水平、肝黄嘌呤氧化酶活性和mRNA表达水平.结果 晶V型芒果苷组能明显降低高尿酸血症小鼠血尿酸水平,肝肾指数和生化指标无明显改变,适度改善模型小鼠肾脏病理变化.机制研究显示,晶V型芒果苷能抑制黄嘌呤氧化酶的活性和表达,降低肾脏和肠道GLUT9的基因表达,调节PDZK1的表达.结论 晶V型芒果苷可有效降低高尿酸血症小鼠的血尿酸水平,改善肾功能,且对小鼠肝肾无损伤.

目的:探讨芒果苷对尿酸诱导的高尿酸血症小鼠血尿酸、肠道尿酸转运体三磷酸腺苷结合盒转运蛋白G2[ATP-binding cassette superfamily G (White) member 2, ABCG2]mRNA及蛋白表达的影响, 初步探讨芒果苷降尿酸的作用机制.方法:昆明种小鼠60只, 随机分为6组, 每组10只, 分为正常组, 模型组组, 芒果苷 (1.5, 3.0, 6.0 mg·kg-1) 组和阳性药苯溴马隆 (25.0 mg·kg-1) 组, 除正常组外, 以腹腔注射的方式给予小鼠尿酸, 诱导形成高尿酸血症模型, 同时灌胃给予芒果苷及苯溴马隆, 2周后磷钨酸法检测小鼠血尿酸, 逆转录聚合酶链式反应 (RT-PCR) 及蛋白免疫印迹法 (Western blot) 检测小鼠空肠、回肠部ABCG2 mRNA和蛋白的表达, 并采用苏木素-伊红 (HE) 染色观察小鼠回肠病理学变化.结果:与正常组比较, 模型组小鼠血尿酸显著升高, 小鼠的空部、回肠部ABCG2 mRNA明显降低, 小鼠的空部、回肠部ABCG2蛋白明显升高 (P＜0.05, P＜0.01), 病理变化不明显;灌胃给药2周后, 与模型组比较, 芒果苷 (3.0, 6.0 mg·kg-1) 组小鼠血尿酸明显下降 (P＜0.05, P＜0.01), 芒果苷 (1.5, 3.0, 6.0 mg·kg-1) 组小鼠的空部、回肠部ABCG2 mRNA表达均明显的上调, 芒果苷 (6.0 mg·kg-1) 组小鼠空肠部ABCG2蛋白明显下调, 而在小鼠回肠部, 芒果苷 (3.0, 6.0 mg·kg-1) 组的ABCG2蛋白表达明显下调 (P＜0.05) .结论:芒果苷可明显降低高尿酸血症小鼠的血尿酸水平, 并能使小鼠肠道ABCG2 mRNA和蛋白表达改变恢复至正常水平.