目的:评价胰高血糖素样肽-1和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽双受体激动剂DA-JC4对老龄大鼠术后神经炎症反应的影响。方法:清洁级健康SD大鼠45只，雌雄不拘，21～23月龄，体重530～630 g，采用随机数字表法分为3组( n＝15)：假手术组(S组)、外科手术组(O组)和DA-JC4组(G组)。O组和G组水合氯醛麻醉下行剖腹探查术。G组分别于术毕即刻、术后24和48 h时腹腔注射DA-JC4 10 nmol/kg(溶于1 ml无菌生理盐水)。术后第3天采用Western blot法测定海马Bax、Bcl-2、活化的caspase-3、Beclin-1、微管相关蛋白1轻链3Ⅱ(LC3Ⅱ)、高迁移率族蛋白B1(HMGB1)、IL-1β和TNF-α的表达水平。术后第14-18天行Morris水迷宫实验测试认知功能。 结果:与S组比较，O组术后第15-18天、G组术后第18天逃离潜伏期延长，O组和G组穿越原平台次数减少，目标象限停留时间缩短，海马活化的caspase-3、Bax、LC3Ⅱ、HMGB1、IL-1β和TNF-α表达上调，Bcl-2、LC3Ⅱ和Beclin-1表达下调( P<0.05)；与O组比较，G组术后第15-18天逃离潜伏期缩短，穿越原平台次数增加，目标象限停留时间延长，海马活化的caspase-3、Bax、HMGB1、IL-1β和TNF-α表达下调，Bcl-2、LC3Ⅱ和Beclin-1表达上调( P<0.05)。 结论:DA-JC4减轻老龄大鼠术后认知功能障碍的机制可能与抑制神经炎症反应有关。

胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂在2型糖尿病治疗中的作用得到广泛认可，为了提高其疗效和安全性，近年来出现了许多分子改造制剂，希望通过几种胃肠激素之间的机制互补以达到更好的效果。Tirzepatide作为一种新型GLP-1/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)双受体激动剂，已被多项研究证实能够控制血糖、减轻体重，并在慢性神经退行性疾病及非酒精性脂肪性肝炎的治疗上具有潜在应用价值。其疗效及安全性优于GLP-1受体激动剂，有着广阔的应用前景。

新型胰高血糖素样肽-1/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GLP-1/GIP)双受体激动剂替西帕肽,临床显示具有较强的降糖效果,并且减轻体质量效果非常显著,可以提高胰岛素敏感性,同时具有优越的心血管保护作用和改善非酒精性脂肪性肝病/非酒精性脂肪性肝炎(NAFLD/NASH)的作用,并且副作用小,依从性好.替西帕肽作为双肠道激素激动剂对改善代谢水平显示出强大的潜力.该文就GLP-1/GIP双受体激动剂替西帕肽的作用机制和临床研究进行综述.

目的 观察新型胰高血糖素受体/葡萄糖依赖性促胰岛素受体双受体激动剂DA-JC1对β-淀粉样蛋白31-35(Aβ31-35)引起的C57BL/6小鼠昼夜节律紊乱以及小鼠海马HT22神经细胞period1基因/蛋白表达异常的影响.方法 (1)选取6～8周龄雄性C57BL/6小鼠进行跑轮行为学实验,分析DA-JC1在改善Aβ31-35所致小鼠昼夜节律紊乱中的作用.(2)选取HT22神经细胞,采用随机数字表法将其分为对照组、Aβ31-35组、DA-JC1预处理组、DA-JC1组(各组n=4),采用四甲基偶氮唑盐法检测各组细胞的存活率.采用实时荧光定量PCR方法检测各昼夜时间的时间点period1基因表达水平,通过蛋白质印迹方法检测period1差异最大昼夜时间的period1蛋白表达水平,观察DA-JC1对Aβ31-35引起的小鼠海马HT22神经细胞period1表达异常的影响.结果 (1)与对照组相比,Aβ31-35引起小鼠自由运转周期显著延长[(23.80±0.06)h与(23.54 ±0.07)h,t=0.265,P=0.010],DA-JC1预处理后显著缩短了Aβ31-35引起的自由运转周期延长[(23.61 ±0.06)h,t=0.193,P=0.047].(2)与对照组相比,5μmol/L Aβ31-35可引起HT22细胞存活率显著降低(78.7％±3.4％与100.0％±3.6％,t=12.393,P=0.005),而DA-JC1预处理1h后细胞存活率明显回升(89.2％±2.3％,=9.748,P=0.048).(3) Aβ31-35导致HT22细胞period1表达异常,表现在昼夜时间12时(period1基因:0.58±0.04;period1蛋白:0.74±0.07)较对照组(period1基因:1.00±0.09,=0.419,P=0.001;period1蛋白:1.01±0.07,t=0.221,P=0.007)表达显著降低,DA-JC1可以逆转Aβ31-35在昼夜时间12时诱导的HT22细胞period1表达水平降低(period1基因:0.79 ±0.11,t=0.279,P=0.024;penod1蛋白:0.99±0.05,t=0.226,P=0.009).结论 DA-JC1可以有效缓解Aβ31-35所致C57BL/6小鼠昼夜节律紊乱,同时可以有效改善Aβ31-35所致HT22细胞中period1表达异常.

目的 探讨新型胰高血糖素样肽1和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽双受体激动剂(DA3-CH)对糖尿病大鼠脑缺血再灌注模型炎性反应的影响.方法 将54只SD大鼠随机分为5组:对照组6只、模型组12只、单模组12只、实验组12只、药物组12只.后4组用改良线栓法造脑缺血再灌注模型,其中模型组和药物组于脑缺血再灌注模型前先用链脲佐菌素造糖尿病模型,实验组和药物组造模前给腹腔注射DA3-CH 10 nmol/(kg·d),连续14 d.测定各组血糖、体质量及Longa评分,氯化2,3,5-三苯基四氮唑染色法测定脑梗死体积比,采用Western blot测定TNF-α、白细胞介素(IL)-1β、NF-κB蛋白表达.结果 与对照组和单模组比较,模型组血糖明显升高[(22.82±7.04) mmol/L vs (5.58±1.09) mmol/L和(5.29±0.78)mmol/L,P＜0.01];体质量明显下降[(292.6±10.1)g vs(303.6±10.7)g和(301.2±12.8)g,P＜0.05].模型组较单模组和药物组Longa评分明显升高(P＜0.05,P＜0.01).模型组较单模组脑梗死体积比明显增大(0.44±0.02 vs 0.16±0.02,P＜0.01);实验组较药物组脑梗死体积比明显减小(0.12±0.01 vs 0.37±0.02,P＜0.01);药物组较模型组脑梗死体积比亦明显减小(P＜0.05).模型组TNF-α和IL-1β及NF-κB蛋白表达较单模组和药物组增加(P＜0.01);实验组TNF-α和IL-1β及NF-κB蛋白表达较单模组减少(P＜0.05).结论 糖尿病加重脑缺血再灌注损伤,炎性反应在糖尿病加重脑缺血再灌注损伤中有重要作用;DA3-CH可能通过减轻神经炎症对合并糖尿病的脑缺血再灌注损伤起保护作用.

目的 研究新型胰高血糖素样肽1和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽双受体激动剂(DA3-CH)是否可通过激活核因子E2相关因子2(Nrf2)/抗氧化反应元件(ARE)通路减轻糖尿病脑缺血再灌注大鼠的氧化应激损伤.方法 选取SPF级雄性SD大鼠36只,随机选取24只进行糖尿病造模后分为模型组和DA3-CH组,其余12只为空白组(n=12).模型组和DA3-CH组制备脑缺血再灌注模型,DA3-CH组腹腔注射DA3-CH.检测各组改良神经功能缺损评分(mNSS),Nrf2、血红素加氧酶1(HO-1)和醌氧化还原酶1(NQO1)蛋白表达,超氧化物歧化酶(SOD)活性及丙二醛水平.结果 与空白组比较,模型组和DA3-CH组血糖、mNSS、脑梗死面积、Nrf2、HO-l、NQO1蛋白表达及丙二醛水平升高,SOD活性降低(P＜0.01).DA3-CH组血糖、mNSS、脑梗死面积、丙二醛水平明显低于模型组[(21.50±1.52)mmol/Lvs(24.53±2.53)mmol/L,(8.75±1.66)分 vs(12.58±1.73)分,(12.35±3.68)％vs(39.43±3.05)％,(2.52±0.41)nmol/mg vs(4.69±0.43)nmol/mg,P＜0.01];DA3-CH 组 Nrf2、HO-1、NQO1蛋白表达及SOD活性明显高于模型组(P＜0.01).结论 新型肠促胰岛素类似物DA3-CH可通过激活Nrf2/ARE通路减轻糖尿病脑缺血再灌注大鼠的氧化应激损伤.

美国FDA于2022年5月13日批准礼莱公司(Eli and Lilly Co.)研发的糖尿病新药Mounjaro(tirzepatide, CAS登记号2023788-19-2)注射剂用于成人治疗2型糖尿病.Mounjaro(tirzepatide)是一种双靶向药物,可同时作用于GLP-1(Glucagon-like peptide-1,胰高血糖素样肽-1)受体和GIP( glucose-dependent insulinotropic polypeptide,葡萄糖依赖性促胰岛素多肽)受体.这也是FDA批准的第一种GLP-1/GIP双受体激动剂类糖尿病药物.在临床试验中Mounjaro(tirzepatide)的治疗效果要优于其他几种2型糖尿病治疗药物.

胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)都以葡萄糖依赖性方式刺激胰岛素的分泌而降低血糖.在2型糖尿病中,GIP促胰岛素分泌的作用被大大削弱,而GLP-1的能力却得到保留.因此针对GLP-1靶点的药物发展较GIP迅速.然而,GLP-1受体激动剂剂量依赖性的胃肠道不良反应限制了其疗效.为此,近年研究将具有协同作用的GIP和GLP-1整合成单分子药物来增加GLP-1受体激动剂的药理作用,减轻其不良反应.多项临床试验已经证明GLP-1/GIP双受体激动剂的降糖、减重的作用显著,且并未增加不良反应.目前正在进行临床试验的GLP-1/GIP双受体激动剂主要包括RG7697和Tirzepatide.本文就GLP-1/GIP双受体激动剂在2型糖尿病治疗中的应用研究进展作一综述.

肠促胰岛素包括胰高血糖素样肽-1(Glucagon-like peptide-1,GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽(Glucose-dependent insulinotropic polypeptide,GIP)两种分子,能够在肠道摄入食物后通过血糖依赖机制促进胰岛素的分泌.胰高血糖素样肽-1受体激动剂(Glucagon-like peptide-1 receptor agonists,GLP-1RAs)类药物凭借其良好的降糖活性、显著的体重控制作用以及明显的心血管收益在糖尿病的治疗中占据重要地位,基于另一肠促胰岛素GIP的疗法能否在糖尿病患者中发挥降糖作用仍不确定.GIP/GLP-1双重受体激动剂在临床试验中展现出了较好的治疗效果,针对糖尿病这一复杂的综合代谢性疾病,单分子多重受体激动剂似乎更具有潜力.文章介绍了基于肠促胰岛素的已上市药物,综述近年来处于临床试验阶段的基于肠促胰岛素治疗糖尿病的分子,以期为基于肠促胰岛素治疗糖尿病提供更多研究思路.

Tirzepatide为全球首个胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)受体和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(glucose-dependent insulino-tropic peptide,GIP)受体双重激动剂,通过模拟天然GLP-1和GIP发挥多种生理效应.在已完成的SURPASS和SURMOUNT大型Ⅲ期系列临床研究中,Tirzepatide展现了优异的降低糖化血红蛋白、减轻体质量和改善血脂等代谢指标的效果,并且优于当前获批的GLP-1受体激动剂.胃肠道反应为该药最常见不良事件,一般为轻至中度,随着持续给药而减少.2022年5月13日,Tirzepatide由美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市,当前适应症为作为饮食和运动的辅助,以改善成人2型糖尿病(type 2 diabetes,T2D)患者的 血糖控制.除T2D和肥胖外,针对其他多种代谢领域目前也有着广泛而深入的研究开展.本文现对此作一系统综述.