胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂在2型糖尿病治疗中的作用得到广泛认可，为了提高其疗效和安全性，近年来出现了许多分子改造制剂，希望通过几种胃肠激素之间的机制互补以达到更好的效果。Tirzepatide作为一种新型GLP-1/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)双受体激动剂，已被多项研究证实能够控制血糖、减轻体重，并在慢性神经退行性疾病及非酒精性脂肪性肝炎的治疗上具有潜在应用价值。其疗效及安全性优于GLP-1受体激动剂，有着广阔的应用前景。

2023年的美国糖尿病协会(ADA)Banting奖授予慕尼黑工业大学的亚历山大·冯·洪堡教席教授，慕尼黑亥姆霍兹公司首席执行官，德国亥姆霍兹公司协会副主席Matthias H. Tsch?p教授，以表彰他在糖尿病和肥胖研究领域取得的开创性发现。Matthias H. Tsch?p教授于1993年开始在慕尼黑大学医学院担任医学科学家(physician-scientist)，在那里他遇到了不少与肥胖及其并发症作斗争的患者，当时肥胖还没有任何合适的治疗方案。受饱腹感激素(satiety hormone)——瘦素发现的启发，Matthias H. Tsch?p教授将自己的职业生涯致力于寻找治疗肥胖的方法。2000年，他首次确认了胃饥饿素(ghrelin)是唯一一种循环饥饿激素，且该激素在大脑中的作用可促进肥胖。基于对胃饥饿素、肠道激素和大脑回路的研究，Matthias H. Tsch?p教授和他的合作伙伴Richard DiMarchi博士提出假设，特定激素的综合作用可能会提供安全且前所未有的减重效果，从而逆转肥胖。他们开创了一系列单分子疗法(single-molecule therapeutics)，通过同时激活两个或更多的激素受体，以达到减重、降糖、降脂的目的。这种新型的双/三受体激动剂包括葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(Glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP)、胰高糖素样肽-1(Glucagon-like peptide-1 receptor，GLP-1)和胰高糖素(Glucagon，GCG)受体的激动剂。Matthias H. Tsch?p教授和DiMarchi博士研发的多个新型双/三受体激动剂正在进行临床试验，并取得了不错的进展，GIP/GLP-1双受体激动剂Tirzepatide已经成为首个获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准的药物。

本文介绍2024年5月31日在《美国医学会杂志》发表的论文"Tirzepatide for weight reduction in Chinese adults with obesity: The SURMOUNT-CN randomized clinical trial"的设计、主要结果及其意义。该研究为替尔泊肽治疗肥胖的首项中国证据，为肥胖及其合并症的防治提供了强有力的治疗手段。

目的:系统评价胰高糖素样肽-1（GLP-1）/抑胃肽（GIP）双受体激动剂Tirzepatide对比安慰剂或其他降糖药物治疗2型糖尿病（T2DM）的疗效和安全性。方法:计算机检索美国国立医学图书馆数据库（PubMed）、荷兰医学文摘数据库（Embase）、循证医学数据库（the Cochrane Library）、科学引文数据库（Web of Science）、中国生物医学文献数据库（Sinomed）、中国知网（CNKI）、万方数据库和维普数据库，收集比较Tirzepatide（试验组）和安慰剂或其他降糖药物（对照组）治疗T2DM疗效与安全性的随机对照试验（RCT），检索时限均为从建库至2022年4月。由两位评价员独立筛选文献，并从文献中提取资料和评价被纳入研究的偏倚风险后，采用RevMan 5.4软件对数据进行Meta分析。结果:共纳入6项研究，6 528例T2DM患者。Meta分析结果显示，与安慰剂组、GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）组、胰岛素组相比，Tirzepatide能有效降低糖化血红蛋白（HbA 1c）水平［安慰剂组、GLP-1RA组、胰岛素组分别为：加权均值差（WMD）=-1.84%，95%CI -2.05%~-1.63%；WMD=-0.61%，95%CI -0.83%~-0.39%；WMD=-0.90%，95%CI -1.06%~-0.75%；均 P<0.01］，降低空腹血清血糖（FSG）水平（安慰剂组WMD=-2.79 mmol/L，95%CI -3.49~-2.09 mmol/L；GLP-1RA组WMD=-0.93 mmol/L，95%CI -1.28~-0.58 mmol/L；均 P<0.01），提高HbA 1c达标率（安慰剂组、GLP-1RA组、胰岛素组分别为OR=32.36，95%CI 24.10~43.44；OR=2.33，95%CI 1.59~3.44；OR=5.71，95%CI 3.99~8.18；均 P<0.01）。除降糖作用外，Tirzepatide还具有减轻体重、降低血压和血脂的作用。Tirzepatide组与对照组相比，治疗过程中不增加患者低血糖、药物过敏及严重不良反应事件的发生率，但Tirzepatide组胃肠道不良反应发生率高于对照组（ P<0.05）。 结论:Tirzepatide能够降低HbA 1c、FSG、体重，提高HbA 1c达标率，降低血压和血脂水平，同时不增加低血糖、药物过敏及严重不良反应事件的发生率。

美国糖尿病学会(ADA)第83届年会于2023年6月在圣地亚哥召开。今年Banting奖的获得者是德国Helmholtz Munich研究所的Matthias Tschop教授，以表彰他在胰高血糖素样肽(GLP) -1、胰高血糖素和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)受体激动剂研发中做出的杰出贡献。胰高血糖素具有升血糖的作用，所以胰高血糖素阻断剂一直是糖尿病治疗药物研发的目标。Tschop教授注意到胰高血糖素具有调节食欲和血脂的作用，所以决定反其道而行之，开发了胰高血糖素受体激动剂，发现了以前不了解的胰高血糖素的作用。应用胰高血糖素受体激动剂的小鼠体重减轻了20%，效果和GLP-1受体激动剂相似。Tschop教授的下一个目标是研发GLP-1和胰高血糖素的双受体激动剂。临床试验证实GLP-1和胰高血糖素的双受体激动剂在减轻体重和降血糖方面和GLP-1受体激动剂效果相似，但在降低胆固醇和甘油三酯的效果上优于GLP-1受体激动剂。Tschop教授又把目光投向了GIP受体。临床试验中GLP-1和GIP的双受体激动剂在降低血糖和减轻体重的效果上优于GLP-1受体激动剂。去年美国食品药品监督管理局(FDA)批准了第一个GLP-1和GIP的双受体激动剂Tirzepatide。Tirzepatide将非糖尿病人群的体重平均减少了22.5%。在糖尿病人群中，Tirzepatide将体重减少了15%，糖化血红蛋白A1c(HbA1c)减少了2.4%。Tirzepatide刺激胰岛素分泌的效果主要是通过GIP受体。Tschop教授进一步研发了GLP-1、GIP和胰高血糖素的三受体激动剂。在动物试验中三受体激动剂的减轻体重效果优于GLP-1和GIP的双受体激动剂，目前礼来公司正在进行三受体激动剂的临床试验，目标是三受体激动剂达到胃肠旁路手术一样的减轻体重的效果。

胰高血糖素样肽1受体激动剂(GLP-1RAs)近年来广泛应用于糖尿病和肥胖人群,同时也引起了一系列不良反应,其中最重要的是消化系统不良反应.GLP-1RAs相关的消化系统不良反应涉及胃肠道、胰腺和胆道,其中恶心、呕吐、便秘、腹泻发生率较高,是导致患者停药的主要原因.胰腺和胆道系统疾病的发病率较低,但尚无研究证据可排除其与GLP-1RAs的关联.替尔泊肽上市较晚,其安全性尚缺乏足够的真实世界数据.医护人员应对患者采用积极的饮食指导策略,并加强用药教育,以帮助患者积极预防、科学应对GLP-1RAs相关的消化系统不良反应的发生.

目的 采用网状Meta分析评价不同剂量替西帕肽治疗2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus,T2DM)的有效性和安全性.方法 检索PubMed、Embase、Cochrane Library、中国知网和万方数据库,收集不同剂量替西帕肽治疗T2DM的随机对照试验(Randomized controlled trials,RCTs),检索时限均从建库至2023年6月.由2名研究者独立筛选文献,提取文献并评价纳入文献的偏倚风险后,采用STATA 17.0软件进行网状Meta分析.结果 本研究共纳入10篇RCT,涉及6种干预措施,包括替西帕肽15 mg、替西帕肽10 mg、替西帕肽5 mg、胰岛素、胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RA)和安慰剂,涉及8 524例糖尿病患者.网状Meta分析结果显示,药物有效性主要指标糖化血红蛋白(HbA1c)降低程度累积排序概率图曲线下面积(SUCRA)排序依次为替西帕肽15 mg>替西帕肽10 mg>替西帕肽5 mg>GLP-1RA>胰岛素.药物安全性方面,胰岛素、安慰剂、替西帕肽5 mg更有优势.结论 大剂量下的替西帕肽可以更有效地降低T2DM患者的HbA1c、空腹血糖(FPG)、体重,但需要警惕其不良反应.

新型胰高血糖素样肽-1/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GLP-1/GIP)双受体激动剂替西帕肽,临床显示具有较强的降糖效果,并且减轻体质量效果非常显著,可以提高胰岛素敏感性,同时具有优越的心血管保护作用和改善非酒精性脂肪性肝病/非酒精性脂肪性肝炎(NAFLD/NASH)的作用,并且副作用小,依从性好.替西帕肽作为双肠道激素激动剂对改善代谢水平显示出强大的潜力.该文就GLP-1/GIP双受体激动剂替西帕肽的作用机制和临床研究进行综述.

目的 系统评价不同剂量替西帕肽治疗2型糖尿病的安全性.方法 计算机检索PubMed、Em-base、the Cochrane Library、Web of Science、中国期刊全文数据库、万方数据知识服务平台、维普资讯等数据库,收集不同剂量替西帕肽治疗2型糖尿病的相关研究,检索时限为建库至2022年12月.采用RevMan 5.4软件进行meta分析.结果 共纳入8项研究,均为RCTs,合计3534例患者.meta分析结果显示,每周5 mg替西帕肽组导致停药的不良事件(RR=0.70,95%CI:0.56～0.87,P=0.001)、腹泻(RR=0.83,95%CI:0.71～0.97,P=0.02)、呕吐(RR=0.54,95%CI:0.43～0.69,P<0.000 01)、食欲减退(RR=0.69,95%CI:0.56～0.84,P= 0.0003)、注射部位反应(RR=0.56,95%CI:0.37～0.84,P=0.006)、低血糖(RR=0.80,95%CI:0.66～0.97,P= 0.02)的发生率显著低于每周15 mg替西帕肽组;两组患者便秘、恶心、消化不良、鼻咽炎、胆石症、胰腺炎、严重不良事件、主要心血管不良事件(MACE)、严重低血糖、过敏反应和糖尿病视网膜病变发生率比较,差异均无统计学意义(P>0.05).结论 在使用高剂量替西帕肽治疗2型糖尿病时,需重点关注腹泻、呕吐、食欲减退、注射部位反应及低血糖事件.

引自:GARVEY W T,FRIAS J P,JASTREBOFF A M,et al.Tirzepatide once weekly for the treatment of obesity in people with type 2 diabetes(SURMOUNT-2):A double-blind,randomised,multicentre,placebo-controlled,phase 3 trial[J/OL].Lancet,S0140-6736(23)01200-X.2023-06-23[2023-07-10].https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37385275/.Tirzepatide是葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)和胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动药,本研究旨在探索Tirzepatide对肥胖和2型糖尿病患者体质量管理的疗效及安全性.