本文介绍2024年5月31日在《美国医学会杂志》发表的论文"Tirzepatide for weight reduction in Chinese adults with obesity: The SURMOUNT-CN randomized clinical trial"的设计、主要结果及其意义。该研究为替尔泊肽治疗肥胖的首项中国证据，为肥胖及其合并症的防治提供了强有力的治疗手段。

肠促胰素主要包括胰高糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽（GIP）。由于研发进度的不同，长久以来，人们对GLP-1的认识远多于GIP，随着近期研究的进展，对于肠促胰素的认识逐渐得到完善。该文从这2种肠促胰素的生物活性、生理作用、病理变化和相关药物的研发进展等方面进行阐述，详细介绍GLP-1和GIP等肠促胰素在代谢及能量调控过程中所发挥的重要作用，全面正确评价肠促胰素的生物学效应。

肠促胰素是连接肠道与大脑和胰腺的重要激素，对机体能量代谢发挥调节作用。葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）是肠促胰素重要的组成部分，与肠促胰素另一成员胰高糖素样肽-1（GLP-1）协同互补实现对能量代谢的调控。近年来，对GIP及其受体的作用机制研究取得了重要的突破，使得GIP成为改善葡萄糖及能量代谢的重要靶点。最新开发的GIP和GLP-1受体激动剂显示了对2型糖尿病患者血糖和体重的显著改善，成为潜在的有吸引力的药物选择。该文就GIP在基础和临床方面的重要研究进展进行综述，以期帮助临床深入理解肠促胰素对人体能量代谢的调控机制，以及更好地认识基于这一靶点开发的药物。

肠促胰岛素分泌肽胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽(GIP)能通过血糖依赖机制促进胰岛素分泌,其特异性结合受体GLP-1R和GIPR是治疗2型糖尿病的良好靶点.以本实验室前期设计的口服降糖多肽OHP2为基础,设计了可口服的新型降糖多肽—ODA.ODA较OHP2的亲脂性提高,在Caco-2细胞中的胞吞能力及跨细胞转运能力更强.ODA保留了 OHP2对GLP-1R的激活能力,增强了与GIPR的结合能力.口服低剂量ODA(0.53 mg/kg)即可达到与口服OHP2(1.06mg/kg)相当的降糖水平.研究结果显示,ODA是治疗2型糖尿病极具潜力的口服药物.

目的 观察驼乳清蛋白对于糖尿病模型大鼠胰腺 β 细胞功能的影响,并初步分析驼乳清蛋白的作用机制.方法 选取实验用Wistar SPF级300～800 g的雄性大鼠10只以链尿佐菌素(STZ)诱发法建立糖尿病大鼠模型,分离筛选胰腺β细胞后进行体外培养,将以胎牛血清RPMI-1640作为培养基的胰腺β细胞作为模型对照组2只,将以乳清蛋白作为培养基的胰腺β细胞作为实验组3只,同时分离筛选正常大鼠的胰腺β细胞进行体外培养(空白对照组5只),应用MTT比色法对各组胰腺β细胞生长曲线进行绘制,并在干预后24 h、48 h、72 h、96 h分别进行葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽(GIP)、胰岛素样生长因子-1(IGF-1)、胰高血糖素样多肽1(GLP-1)、白细胞介素-1α(IL-1α)以及超氧化物歧化酶(SOD)水平测定.结果 ①相同时间点,空白对照组胰腺β 细胞贴壁率、细胞相对增殖速度GIP(78.50±1.10)pmol/L、IGF-1(38.65±3.25)μg/L、GLP-1(258.30±2.65)pmol/L、SOD(38.65±3.25)U/ml水平显著高于模型对照组和实验组(P<0.05),IL-1α(38.65±2.65)pg/ml显著低于模型对照组和实验组(P<0.05);②相同时间点,实验组胰腺β细胞贴壁率、细胞相对增殖速度GIP(60.45±1.89)pmol/L、IGF-1(164.76±2.82)μg/L、GLP-1(31.56±2.32)pmol/L、SOD(42.25±2.85)U/ml显著高于模型对照组(P<0.05),IL-1α(40.03±2.76)pg/ml显著低于模型对照组(P<0.05).结论 驼乳清蛋白能够促进胰腺β 细胞生长,其可能成为2型糖尿病防治的新方法.

骨代谢包括骨形成与骨吸收两个过程,二者时刻保持动态平衡从而维持骨结构和功能的正常.若这一平衡被打破,骨的结构功能将受到损害.如骨吸收超过骨形成,将会导致骨量减少甚至骨质疏松.糖尿病患者易合并骨质疏松,骨折风险增大[1],而一些降糖药物如噻唑烷二酮类已证实具有致骨量减少的作用[2],因此在降糖药物选择上还需要考虑其对骨代谢的影响.近年研究发现,肠促胰素可促进骨形成、抑制骨吸收从而发挥成骨作用,有望成为2型糖尿病(T2DM)合并骨质疏松治疗的新选择.肠促胰素包括胰高血糖素样肽(GLP)1、GLP-2和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(GIP),因其由小肠细胞分泌,并能促进胰岛素释放而得名.下面将分述GLP-1、GLP-2及GIP对骨代谢的影响.

背景:课题组前期研究表明,葡萄糖依赖性促胰岛素多肽新型类似物DAIa2GIP对软骨细胞有保护作用,但其作用机制尚不清楚.目的:观察葡萄糖依赖性促胰岛素多肽新型类似物DAIa2GIP拮抗白细胞介素1β诱发软骨细胞线粒体凋亡的效应,同时探究其分子生物学机制.方法:提取SD大鼠幼鼠肋软骨细胞,SABC免疫组化染色法鉴定后,取传代培养第3代细胞不同处理分为6组:①正常对照组;②白细胞介素1β诱导组;③白细胞介素1β+DAla2GIP孵育组;④白细胞介素1β+DAla2GIP+pro3GIP(GIPR拮抗剂)孵育组;⑤DAla2GIP孵育组;⑥pro3GIP孵育组.药物处理48 h后进行线粒体膜电位及Annexin-V FITC kit(磷脂酰丝氨酸外翻分析)细胞凋亡检测、激光共聚焦显微镜细胞钙超载测定及ELISA法测定细胞色素C含量.实验方案经山西医科大学动物实验伦理委员会批准.结果与结论:①SABC免疫组化染色法显示,所提取细胞Ⅱ型胶原可显影,为软骨细胞;②线粒体膜电位保持程度:白细胞介素1β+DAla2GIP孵育组明显高于白细胞介素1β诱导组,均低于正常对照组;软骨细胞凋亡率:白细胞介素1β+DAla2GIP孵育组明显低于白细胞介素1β诱导组,均高于正常对照组;钙超载程度以荧光强度进行比较:白细胞介素1β+DAla2GIP孵育组明显低于白细胞介素1β诱导组,均高于正常对照组;软骨细胞线粒体细胞色素C的释放:白细胞介素1β+DAla2GIP孵育组显著低于白细胞介素1β诱导组(P＜0.01),均高于正常对照组(P＜0.01);上述4项指标,白细胞介素1β诱导组与白细胞介素1β+DAla2GIP+pro3GIP孵育组比较差异无显著性意义,两组均低于正常对照组;正常对照组、DAla2GIP孵育组及pro3GIP孵育组比较均差异无显著性意义;③结果说明,DALa2GIP孵育可以有效拮抗白细胞介素1β诱导的大鼠软骨细胞线粒体功能障碍,从而拮抗其所致的软骨细胞凋亡,这一过程中DALa2GIP可以有效降低细胞钙超载程度,并且减少细胞色素C等的释放.

肠道菌群与疾病的关系为近年研究热点之一,肠-脑轴可能参与肥胖、糖尿病、多囊卵巢综合征(PCOS)等代谢相关疾病的发病机制.肠道菌群种类数量庞大,肠-脑轴的神经分泌调节机制尚不清楚,肠道菌群影响下丘脑-垂体-卵巢轴(HPO)的作用靶点难以准确定位.肠道内分泌激素近期受到关注,肠促胰素包括胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP).这两种肠源性激素均可促进胰岛素的释放并降低血糖.目前国内外有关肠促胰素与HPO轴的研究较少,肠促胰素对PCOS的影响尚不明确.本文将综述该领域的研究进展,聚焦肠促胰素在PCOS发生发展中的可能作用与机制.

肠促胰岛素包括胰高血糖素样肽-1(Glucagon-like peptide-1,GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽(Glucose-dependent insulinotropic polypeptide,GIP)两种分子,能够在肠道摄入食物后通过血糖依赖机制促进胰岛素的分泌.胰高血糖素样肽-1受体激动剂(Glucagon-like peptide-1 receptor agonists,GLP-1RAs)类药物凭借其良好的降糖活性、显著的体重控制作用以及明显的心血管收益在糖尿病的治疗中占据重要地位,基于另一肠促胰岛素GIP的疗法能否在糖尿病患者中发挥降糖作用仍不确定.GIP/GLP-1双重受体激动剂在临床试验中展现出了较好的治疗效果,针对糖尿病这一复杂的综合代谢性疾病,单分子多重受体激动剂似乎更具有潜力.文章介绍了基于肠促胰岛素的已上市药物,综述近年来处于临床试验阶段的基于肠促胰岛素治疗糖尿病的分子,以期为基于肠促胰岛素治疗糖尿病提供更多研究思路.