我国2型糖尿病所致慢性肾脏病(CKD)患者约3 108万例，且糖尿病合并CKD已成为我国CKD患者的首位住院病因。早期预防、诊断以及延缓糖尿病肾脏病的进展，对降低心血管事件、提高患者生存率及提高生活质量具有重要意义。高血糖对肾脏受损的发生和发展较为复杂，其机制包括：肾脏血流动力学改变、氧化应激、肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活和炎症等是重要原因。多年来，用血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂是糖尿病肾病患者的重要治疗方式。近期，钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors，SGLT2i)、新型非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂、胰高糖素样肽-1受体激动剂(glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA)、胰高糖素样肽(glucagon-like peptide, GLP)/抑胃肽(gastric inhibitory polypeptide, GIP)受体的联合激动剂、内皮素拮抗剂等药物开创了糖尿病肾病管理的新时代。另外，GLP-1RA也正在继续探索2型糖尿病合并CKD治疗领域，其所进行的FLOW研究于近期由于疗效优异而提前终止。GLP-1RA在糖尿病肾脏病中具有潜在的肾脏保护作用。替西帕肽是GLP-1/GIP受体的联合激动剂，已经在美国和欧洲上市。在SURPASS-4研究的2年随访过程中，替西帕肽组患者eGFR平均降低1.4 ml/(min·1.73 m2)，尿白蛋白/肌酐比值较基线无明显改变，甘精胰岛素组患者eGFR下降3.6 ml/(min·1.73 m2)，尿白蛋白/肌酐比值持续上升。此外，无论患者是否使用SGLT-2i，替西帕肽均能减少eGFR降低幅度。葡萄糖激酶激活剂类药物多格列艾汀、内皮素受体拮抗剂、细胞凋亡信号调节激酶-1活化剂、晚期糖基化终产物抑制剂、核因子E2相关因子2激活剂等，也已经在临床试验中显示出积极效应。

目的 研究2型糖尿病大鼠ig给予司美格鲁肽(Sem)胶囊的药效学与药动学.方法 将雄性SD大鼠分为正常对照组、2型糖尿病模型组及模型+Sem胶囊0.839,1.678和2.517 mg·kg-1组.采用高糖高脂饮食喂养结合ip给予链脲佐菌素(STZ)诱导2型糖尿病大鼠模型.给予STZ7d后,模型+Sem胶囊组空腹ig给予Sem胶囊,每天1次,连续给药14 d.定期检测各组大鼠体重、空腹血糖(FBG)和糖化血红蛋白(HbA1c)水平.连续给药结束后不同时间点采集模型+Sem胶囊0.839,1.678和2.517 mg·kg-1组大鼠血浆,采用液相色谱-串联质谱法测定血浆中Sem的含量,绘制浓度-时间曲线,用WinNonlin非房室模型拟合主要药动学参数.结果 与模型组相比,模型+Sem胶囊各剂量组大鼠体重在Sem胶囊干预7和14d后均明显下降(P<0.05,P<0.01);FBG和HbA1c水平在Sem胶囊干预14d后明显降低(P<0.01).与正常对照组相比,模型+Sem胶囊1.678和2.517 mg·kg-1组大鼠FBG和HbA1c水平在Sem胶囊干预14d后无显著差异,提示其FBG和HbA1c水平基本恢复到正常水平.药动学结果表明,大鼠ig给予Sem胶囊0.839,1.678和2.517 mg·kg-114 d后Sem在血浆中的消除半衰期(t1/2)分别为7.40±1.34,7.48±0.33和(8.23±0.90)h;达峰浓度(Cmax)分别为18±9,81±23和(256±53)μg·L-1;达峰时间(Tmax)分别为0.06±0.13,1.56±0.88和(1.50±1.00)h;曲线下面积(AUC0-t)分别为158±76,858±310和(3795±1539)μg·h·L-1;蓄积指数(RAC)分别为1.12±0.05,1.12±0.01和1.15±0.04.结论 Sem胶囊ig给药可有效降低2型糖尿病模型大鼠体重、FBG和HbA1c水平,具有降糖减重的作用.连续给药14d后,Sem胶囊在0.839～2.517 mg·kg-1剂量范围内Sem在大鼠体内无蓄积,暴露量随剂量增加而增大.

动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的疾病负担在我国人群中快速增长,是心血管病死亡的首位原因,防治ASCVD及其危险因素刻不容缓.胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RA)在安全、有效降糖的同时,还可以全方位管理ASCVD的危险因素,改善患者的远期预后.本文就GLP-1RA通过抗炎和抗氧化作用使ASCVD患者获益的研究进展及相关机制进行综述.

目的:探讨胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂利拉鲁肽改善糖尿病大鼠胰岛素敏感性的可能机制。方法:雄性Wistar大鼠随机分为正常对照组(NC组)、利拉鲁肽对照组(LIR组)、糖尿病组(DM组)和糖尿病+利拉鲁肽组(DM+LIR组)。造模成功后检测各组大鼠血糖、血胰岛素、血脂水平，应用稳态模型评估法评价胰岛素抵抗指数，应用高胰岛素正糖钳夹试验评估胰岛素敏感性，并应用Western-blot检测胰岛组织中自噬标志物微管相关轻链蛋白(LC3)及p62蛋白的变化。结果:DM组与NC组及LIR组相比，血清总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白-胆固醇、空腹血糖、胰岛素水平、胰岛素抵抗指数均明显升高( P均<0.05)，而在DM+LIR组中，这些指标较DM组均有明显下降( P均<0.05)。胰岛素敏感性在DM组中明显降低，DM+LIR组中得到明显改善( P<0.01)。DM组胰岛LC3-Ⅱ/Ⅰ比值较NC组及LIR组升高，p62蛋白则表达下降。而经利拉鲁肽治疗后LC3-Ⅱ/Ⅰ比值进一步升高，p62蛋白表达则进一步下降。 结论:利拉鲁肽治疗可增强糖尿病大鼠胰岛自噬功能及胰岛素敏感性。

目的:评价胰高血糖素样肽-1和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽双受体激动剂DA-JC4对老龄大鼠术后神经炎症反应的影响。方法:清洁级健康SD大鼠45只，雌雄不拘，21～23月龄，体重530～630 g，采用随机数字表法分为3组( n＝15)：假手术组(S组)、外科手术组(O组)和DA-JC4组(G组)。O组和G组水合氯醛麻醉下行剖腹探查术。G组分别于术毕即刻、术后24和48 h时腹腔注射DA-JC4 10 nmol/kg(溶于1 ml无菌生理盐水)。术后第3天采用Western blot法测定海马Bax、Bcl-2、活化的caspase-3、Beclin-1、微管相关蛋白1轻链3Ⅱ(LC3Ⅱ)、高迁移率族蛋白B1(HMGB1)、IL-1β和TNF-α的表达水平。术后第14-18天行Morris水迷宫实验测试认知功能。 结果:与S组比较，O组术后第15-18天、G组术后第18天逃离潜伏期延长，O组和G组穿越原平台次数减少，目标象限停留时间缩短，海马活化的caspase-3、Bax、LC3Ⅱ、HMGB1、IL-1β和TNF-α表达上调，Bcl-2、LC3Ⅱ和Beclin-1表达下调( P<0.05)；与O组比较，G组术后第15-18天逃离潜伏期缩短，穿越原平台次数增加，目标象限停留时间延长，海马活化的caspase-3、Bax、HMGB1、IL-1β和TNF-α表达下调，Bcl-2、LC3Ⅱ和Beclin-1表达上调( P<0.05)。 结论:DA-JC4减轻老龄大鼠术后认知功能障碍的机制可能与抑制神经炎症反应有关。

胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂在2型糖尿病治疗中的作用得到广泛认可，为了提高其疗效和安全性，近年来出现了许多分子改造制剂，希望通过几种胃肠激素之间的机制互补以达到更好的效果。Tirzepatide作为一种新型GLP-1/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)双受体激动剂，已被多项研究证实能够控制血糖、减轻体重，并在慢性神经退行性疾病及非酒精性脂肪性肝炎的治疗上具有潜在应用价值。其疗效及安全性优于GLP-1受体激动剂，有着广阔的应用前景。

近年来，肥胖已经成为全球性公共卫生问题，我国儿童和青少年肥胖发病率也在逐渐升高。儿童时期肥胖会影响儿童的发育和健康，可能导致成年后多种慢性疾病发病率增加。目前肥胖儿童减重的主要策略是改变饮食习惯和增加身体锻炼，但易反弹，失败率较高。肥胖患者表现为持续的饥饿感，且缺乏饱腹感。胰高血糖素样肽-1受体激动剂可抑制食欲和增加饱腹感，已成功用于治疗成人肥胖症，且效果良好。该文将通过综述胰高血糖素样肽-1受体激动剂用于减重的可能作用机制、在儿童青少年肥胖中的临床研究数据等，讨论其用于儿童青少年肥胖的可行性和安全性。

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征是一种常见的慢性睡眠障碍，其特征是睡眠时上呼吸道间歇性变窄导致气道部分或完全关闭。肥胖是其发生和恶化的主要因素，患者可合并全身炎症、胰岛素抵抗、2型糖尿病和心血管疾病等，临床上还没有针对该病的治疗药物。胰高血糖素样肽-1受体激动剂不仅可以使这类患者体重下降，还能改善其诸多并发症。本文对胰高血糖素样肽-1受体激动剂在阻塞性睡眠呼吸暂停综合征中的疗效进行综述。

糖尿病的诊断依据决定了控制血糖是糖尿病治疗的首要任务，降低血糖可消除高血糖症状，预防急性代谢紊乱，提高患者生活质量，防治微血管病变并发症。改善糖尿病患者的动脉粥样性心血管疾病（ASCVD）的预后必须全面控制心血管疾病的危险因素。部分降糖药物胰高糖素样肽1受体激动剂或钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂具有降糖外改善和延缓ASCVD、心力衰竭及慢性肾脏疾病的作用，为改善2型糖尿病患者的预后提供了新的选择。

目的:探讨严重烧伤小鼠肠-胰岛轴功能的变化及其作用。方法:该研究为实验研究。将90只雄性8~10周龄C57BL/6J小鼠按随机数字表法分为假伤组和烧伤组（每组45只小鼠），于烧伤组小鼠背部制备30%体表总面积Ⅲ度烫伤（以下称烧伤）创面，假伤组小鼠模拟致假伤。伤后24 h，检测空腹血糖（样本数为12）后，行腹腔糖耐量实验和口服糖耐量实验，并绘制血糖浓度-时间变化曲线，计算曲线下面积（样本数为6）；分别于腹腔注射或灌胃给予葡萄糖溶液前及腹腔注射或灌胃给予葡萄糖溶液后30、60、120 min从心脏取血，采用酶联免疫吸附测定（ELISA）法检测血浆胰岛素和胰高血糖素样肽1（GLP-1）水平（样本数为3）；取每组3只小鼠回肠组织，行免疫荧光染色及原位末端标记染色检测肠道L细胞GLP-1表达及凋亡水平；提取每组6只小鼠胰岛行葡萄糖刺激的胰岛素分泌实验，分别经低糖（2.8 mmol/L葡萄糖）和高糖（16.7 mmol/L葡萄糖）孵育后取上清液，采用ELISA法检测胰岛素水平。取36只雄性8~10周龄C57BL/6J小鼠，按随机数字表法分为假伤组、烧伤组和烧伤+艾塞那肽4（Ex-4）组（每组12只小鼠），对假伤组和烧伤组小鼠行同前对应处理，将烧伤+Ex-4组小鼠同烧伤组小鼠致伤后给予其GLP-1受体激动剂Ex-4。伤后24 h，提取小鼠胰岛，采用蛋白质印迹法检测重链结合蛋白（BIP）、蛋白激酶R样内质网激酶（PERK）、磷酸化PERK（p-PERK）、真核翻译起始因子2α（eIF2α）、磷酸化eIF2α（p-eIF2α）和CCAAT/增强子结合蛋白同源蛋白（CHOP）的蛋白表达并计算p-PERK/PERK、p-eIF2α/eIF2α比值（样本数为3），采用流式细胞术检测胰岛细胞凋亡率（样本数为3），同前行葡萄糖刺激的胰岛素分泌实验以检测上清液中胰岛素水平（样本数为6）。结果:伤后24 h，烧伤组小鼠空腹血糖为（7.3±1.0）mmol/L，显著高于假伤组的（5.1±0.6）mmol/L（ t=6.36， P<0.05）。伤后24 h，在腹腔糖耐量实验和口服糖耐量实验中，烧伤组小鼠血糖浓度-时间变化曲线下面积均显著大于假伤组（ t值分别为4.32、6.03， P<0.05）；与假伤组相比，烧伤组小鼠经腹腔注射给予葡萄糖溶液前血浆胰岛素水平及经腹腔注射或灌胃给予葡萄糖溶液前血浆GLP-1水平均显著降低（ P<0.05），经腹腔注射或灌胃给予葡萄糖溶液后30、60、120 min血浆胰岛素水平及经灌胃给予葡萄糖溶液后30、60 min血浆GLP-1水平均显著降低（ P<0.05）。伤后24 h，与假伤组相比，烧伤组小鼠肠道L细胞GLP-1表达水平显著降低（ t=7.74， P<0.05），凋亡水平显著升高（ t=14.28， P<0.05）。伤后24 h，烧伤组小鼠经高糖孵育的胰岛上清液中胰岛素水平为（8.5±0.4）ng/mg，显著低于假伤组的（15.7±0.3）ng/mg（ t=18.68， P<0.05）。伤后24 h，与假伤组相比，烧伤组小鼠胰岛中BIP、p-PERK/PERK、p-eIF2α/eIF2α和CHOP的蛋白表达水平均显著升高（ P<0.05）；与烧伤组相比，烧伤+Ex-4组小鼠胰岛中BIP、p-PERK/PERK、p-eIF2α/eIF2α和CHOP的蛋白表达水平均显著降低（ P<0.05）。伤后24 h，烧伤组小鼠胰岛细胞凋亡率为（32.0±3.0）%，显著高于假伤组的（10.3±2.5）%（ P<0.05）；烧伤+Ex-4组小鼠胰岛细胞凋亡率为（20.0±3.6）%，显著低于烧伤组（ P<0.05）。伤后24 h，烧伤组小鼠经高糖孵育的胰岛上清液中胰岛素水平显著低于假伤组（ P<0.05），烧伤+Ex-4组小鼠经高糖孵育的胰岛上清液中胰岛素水平显著高于烧伤组（ P<0.05）。 结论:严重烧伤后小鼠肠-胰岛轴功能障碍，肠道L细胞凋亡增多、GLP-1合成及分泌减少，胰岛细胞发生内质网应激、凋亡增多，葡萄糖刺激的胰岛素分泌减少；GLP-1受体激动剂Ex-4能保护严重烧伤小鼠胰岛细胞功能，可能通过减轻内质网应激降低胰岛细胞凋亡水平，促进胰岛素分泌。