脓毒症（Sepsis）是危重症患者常见的死亡原因。2016年国际3.0版脓毒症将其定义为由于宿主对感染的反应失调而导致的危及生命的器官功能障碍 [1]。脓毒症时全身炎症反应激活凝血系统，形成具有免疫作用的微血管血栓。随着炎症反应和凝血激活的相互影响，凝血紊乱严重者发展为弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC） [2]。2014年国际血栓和止血协会（The International Society of Thrombosis and Hemostasis，ISTH）将DIC分为出血型、器官衰竭型、大出血型及无症状型四种类型 [3]，而脓毒症中常见的是以高凝状态为主的器官衰竭型DIC [4]，且凝血紊乱早于多器官衰竭 [5]。虽然多种分子标志物被报道具有诊断DIC的价值，但尚无一种标志物可以单独诊断DIC [4]。目前国际上诊断DIC存在多个评分系统，但是没有诊断DIC的金标准。近年来，有两个研究团队先后发布了新的脓毒症凝血紊乱的诊断标准：脓毒症诱导凝血病（sepsis-induced coagulopathy, SIC） [6]和脓毒症相关凝血病（sepsis-associated coagulopathy, SAC） [7]，两者都采用了血小板计数（platelet count，PLT）和国际标准化比值（international normalized ratio，INR）作为评分指标。本文将对目前国际上常用的DIC评分系统、SIC和SAC评分系统以及新凝血分子标志物进行概述，希望为早期诊断脓毒症凝血紊乱提供参考。

目的:评价脓毒症诱导凝血功能障碍（SIC）预测脓毒症患者预后的价值。方法:回顾性分析2019年1月至2021年12月收住本院重症医学科的脓毒症患者，根据SIC诊断标准，将患者分为SIC组、非SIC组。比较两组患者临床基线资料、危重评分、总住院时间、住ICU时间及28 d生存等情况。采用K-M法分析两组脓毒症患者28 d生存情况；采用Cox比例风险回归分析影响脓毒症患者预后的危险因素。结果:共274例脓毒症患者纳入分析，其中SIC组139例，非SIC组135例。两组在血小板计数(PLT)、凝血酶原时间（PT）、降钙素原（PCT）、D二聚体、红细胞压积、红细胞分布宽度、血红蛋白、急性肾损伤（AKI）、使用连续性肾脏替代治疗（CRRT）、使用血管活性药物、序贯器官衰竭（SOFA）评分、急性生理学与慢性健康状况（APACHE Ⅱ）评分等比较，差异均有统计学意义（ P<0.05）；K-M法分析SIC组患者的28 d病死率（32.4%）高于非SIC组（14.1%），差异有统计学意义（ P<0.05）；Cox比例风险回归模型显示SIC评分（ HR=2.17，95% CI: 1.15~3.91， P<0.05）、APACHE Ⅱ评分（ HR=1.13，95% CI:1.09~1.17， P<0.05）及是否使用血管活性药物（ HR=3.66，95% CI:1.53~8.75， P<0.05）是脓毒症患者28 d死亡的独立影响因子。 结论:脓毒症诱导凝血功能障碍的脓毒症患者病情更加危重，死亡风险也增加；SIC评分可以较好的预测脓毒症患者的预后。

在脓毒症中，入侵的病原体可以引起机体免疫失调，从而形成一种以持续过度炎症和免疫抑制为特征的病理综合征 [1]。主要表现为淋巴细胞减少和未成熟中性粒细胞增多 [2]。在过去40年里，严重脓毒症的发病率大幅增加 [3]。美国的一项研究发现，2017年全球脓毒症发病率估计为4870万例，与脓毒症相关的死亡人数为1.1亿人，占全球死亡人数的19.7% [4]，降低脓毒症发病率及病死率并改善患者的长期预后，是急危重症医学面临的一大挑战 [5]。近年来，越来越多的研究提示NETs在脓毒症及其相关的功能障碍中发挥着重要的作用。NETs是一把双刃剑，一方面具有杀菌活性，局限感染灶，当机体被细菌、真菌等侵入时，这些胞外结构能够诱捕致病微生物，防止其扩散，并保证高浓度的局部抗菌药物降解毒力因子，使捕获及杀灭病原微生物变得容易 [6]。但是目前在临床研究中表明，NETs本身含有大量蛋白酶和抗菌肽以及组蛋白，可以直接损伤内皮细胞和上皮细胞。同时NETs的形成，也伴随着大量胞内和核内自身抗原的暴露，当NETs大量形成或清除不及时，可诱导机体产生众多的自身抗体。这些抗体一旦被激活，往往表现出超敏表型，在局部和全身发挥有害作用 [7]，NETs控制病原的积极作用被促炎作用所抵消。不受管制的NETs对脓毒症诱导的多器官损害有显著影响，包括动脉低血压、低氧血症、凝血功能障碍、肾脏、神经系统和肝功能障碍。针对NETs的过度产生和不恰当的分解的调节在对抗脓毒症引起的多器官衰竭方面具有重要的治疗价值 [8]。因此，干预NETs的过度释放将会有效地预防脓毒症中与NETs有关的器官损伤 [9]。

目的:建立流式细胞术(FCM)检测中性粒细胞胞外诱捕网(NETs)的表达方法，探讨NETs在脓毒症相关凝血功能障碍(SAC)患者中的临床诊断价值。方法:收集2018年5月至2019年6月苏州大学附属第二医院50例非脓毒症者和21例脓毒症患者抗凝血。脓毒症患者符合3.0定义的诊断标准，血培养鉴定出革兰氏阴性菌，D二聚体含量>0.5 mg/L，彩色多普勒超声检查显示血栓形成，即时收集外周血样。采用别藻蓝蛋白(APC)标记的白细胞分化抗原66b(CD66b)识别多型分叶核细胞(PMNs)，异硫氰酸荧光素(FITC)标记的抗髓过氧化物酶(MPO)抗体耦联PMNs膜表面MPO，Sytox orange(SO)核酸染料标记脱氧核糖核酸(DNA)，建立FCM检测全血NETosis相关标志物方法。7-氨基放线菌素D(7-AAD)染料观察溶血对细胞膜完整性的影响，进行NETosis相关标志物(SO/MPO)的特异性检测。受试者工作特征(ROC)曲线分析NETosis相关标志物和白细胞总数(WBC)在SAC患者中的灵敏度和特异性，用Mann-Witney统计量的非参数法估计ROC曲线下面积(AUC)，AUC的比较采用配对设计的两相关诊断试验差异假设检验。结果:全血分离的PMNs与FACS试剂溶血后的PMNs对7-AAD的阴性表达率比较，两者差异无统计学意义[(95.1±6.6)%比(93.5±5.7)%， t＝1.984， P>0.05]。NETosis相关标记物SO/MPO不能识别Etoposide药物诱导的PMNs凋亡(Apoptosis)。ROC曲线分析SAC患者的AUC，NETosis相关标记物取2.5%时的AUC高于WBC取8.0×10 9/L时的AUC(0.97比0.72， Z＝2.011， P<0.05)，差异有统计学意义。 结论:FCM检测外周全血PMNs上NETosis相关标志物具有良好的敏感性、特异性，在SAC诊断中有重要临床价值。

Siglecs家族是表达于免疫细胞表面的跨膜受体,在感染性疾病中发挥调节免疫平衡的作用.脓毒症是炎症诱导的器官功能障碍,其发病机理包括免疫调节紊乱、炎症反应以及凝血功能障碍等.本文主要就Siglecs家族在脓毒症发病机理中的作用进行综述.Siglec-1、Siglec-5和Siglec-14通过启动炎症反应和免疫反应发挥双向效应.Siglec-2通过调节B细胞和T细胞在脓毒症中调节免疫平衡.Siglec-9通过Toll样受体4(TLR4)的内吞作用调节巨噬细胞的极化现象,进而抑制中性粒细胞的作用.Siglec-10抑制危险相关分子模式(DAMP),帮助T细胞启动抗原抗体反应,减少B细胞数量从而减弱炎症反应.Siglecs在脓毒症不同阶段的功能具有潜在治疗意义.

脓毒症被定义为宿主对感染的反应失调而导致的危及生命的器官功能障碍,其发生发展过程中往往存在着凝血系统的紊乱.血管性血友病因子(vWF)作为血小板与血管壁相互作用间的重要介导物质,参与了脓毒症所诱导凝血系统的紊乱这一过程.血管性血友病因子裂解酶(ADAMTS-13)则是vWF的特异性裂解酶,其被发现可通过裂解超大型vWF多聚体以调节凝血途径,提示了ADAMTS-13在脓毒症相关凝血功能障碍中的可能作用以及其潜在的治疗方案.

目的:探讨血红素氧合酶1(HO-1)对脓毒症大鼠肾脏的保护作用及其机制,观察肾脏血栓调节蛋白(TM)表达的变化以及HO-1对TM的影响.方法:采用盲肠结扎穿孔(CLP)法制作脓毒症大鼠模型.将72只脓毒症大鼠随机分为对照组、CLP组、CLP+HO-1诱导剂组和CLP+HO-1抑制剂组,每组18只;按分组处理后分时相处死大鼠,留取血浆和肾脏组织,分析各组之间血清肌酐(Cr)、胱抑素C(Cys-C)、碳氧血红蛋白(COHb)、凝血酶原时间(PT)和活化部分凝血活酶时间(APTT)的差别,ELISA法检测血浆TM、肿瘤坏死因子α(TNF-α)和白细胞介素1β(IL-1β)水平变化,肾脏组织经马休黄/猩红/天青石蓝染色(MSB)法对比各组之间病理变化,并应用West-ern blot分析肾脏组织TM表达水平.结果:与对照组相比,脓毒症组中大鼠肾脏微血栓形成明显,凝血功能障碍,炎症反应明显,肾脏功能受损;在HO-1诱导剂组中大鼠肾脏微血栓及炎症反应较脓毒症组显著减轻(P<0.05),肾脏功能得到改善,TM表达较脓毒症组上调(P<0.05);而HO-1抑制剂起到了相反的作用.结论:HO-1能够增加脓毒症大鼠肾脏TM的表达,发挥抗凝血及抗炎作用,从而改善脓毒症大鼠的肾脏功能.

脓毒症是由于机体对感染的反应失控引起的致命性器官功能障碍,在ICU中发病率、病死率都较高.中药重楼具有止血、免疫调节、抗肿瘤、抗菌抑菌等作用,可深入脓毒症的发病机制,从分子水平多靶点、多成分、多途径阻断全身炎症反应.重楼提取物及其活性成分的抗炎作用表现为抑制炎症细胞活化,抑制炎症因子表达,拮抗凝血异常,诱导血小板聚集、改善毛细血管通透性,免疫调节与抗细胞凋亡,抗氧化,抑制肠道细菌/细菌内毒素移位等.目前,《中华人民共和国药典》已将薯蓣皂苷类重楼皂苷Ⅰ、Ⅱ和偏诺皂苷类重楼皂苷Ⅵ、Ⅶ含量作为重楼质控指标,然而重楼属植物的化学成分多达211个,除皂苷Ⅰ、Ⅱ、Ⅵ、Ⅶ外,其他成分也表现出抗炎作用,结合中药功效多成分、多靶点的特点,仅凭几种化学成分难以反映重楼治疗脓毒症的药理作用,而且前期研究发现,重楼在发挥抗炎作用的同时可能会表现出一定的致畸、致死的毒性反应.因此,建立一套符合中医药理论体系的质量标准,完善重楼药材的质量评价,规定治疗脓毒症的安全有效剂量,成为下一步研究的重要课题.

脓毒症作为一种由感染导致的一系列病理生理异常和自身组织损伤而出现的一种威胁生命的状况,是重症监护病房(ICU)的常见疾病之一.在脓毒症病程发展过程中,病原相关分子模式(PAMP)、炎性介质、中性粒细胞胞外诱捕网(NET)等多种因素在诱导炎症反应的同时,激活患者机体的凝血功能.凝血系统的过度激活可能对宿主机体造成伤害,致脓毒症相关性凝血病和弥散性血管内凝血(DIC)的发生,进而发展为危及生命的多器官功能障碍(MODS),大大增加了患者的死亡风险.如何及时纠正脓毒症相关性凝血病与凝血功能障碍,有效改善患者预后,也成为了脓毒症治疗领域的研究热点之一.主要对重组人活化蛋白C(rhAPC)、重组人可溶性血栓调节蛋白(rhsTM)、抗凝血酶III(AT III)、重组组织因子途径抑制剂(rTFPI)、肝素和血必净注射液等脓毒症相关性凝血病治疗药物的研究进展进行综述.

肝素是一种结构复杂的糖胺聚糖药物,具有抗凝血活性,在临床上是预防和治疗血栓栓塞性疾病的一线药物.已知与肝素相互作用的功能蛋白有100多种,肝素与多种蛋白结合,发挥抗凝、抗炎、抗病毒、抗肿瘤等多种生物活性.肝素的抗凝机制已获得了详细的阐释,但其多种非抗凝生物活性还在广泛的研究中,这些活性也可能转化为新型药物和新型材料.此外,在全球爆发的新型冠状病毒疫情中,新冠病毒引起的重症肺炎患者中常见脓毒症诱导凝血病.肝素给药可以有效改善凝血功能障碍,并很可能为新冠重症患者带来更好的预后.肝素在新型材料领域也具有潜在的应用前景,如作为交联剂参与水凝胶构成、作为纳米颗粒的表面修饰物.文章对肝素及其衍生物的药理活性、临床疗效、应用研究等进行了综述.