目的:构建适用于评估和校准人类生物学年龄的表观遗传学时钟模型。方法:于2019年7月1日至11月30日从广西壮族自治区长寿队列选取186名研究对象，于2020年10月1日至12月31日从解放军总医院第七医学中心体检人群选取124名研究对象。采用自制问卷收集人口学特征、家族疾病史等资料，通过体格检查测量对象的心率和血压，采集空腹外周静脉血，分别检测空腹血糖（FBG）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和端粒长度，采用靶向甲基化位点测序检测EDARADD cg09809672、IPO8 cg19722847、NHLRC1 cg22736354、P2RX6 cg05442902和SCGN cg06493994基因位点的甲基化水平。排除DNA甲基化和端粒长度检测质量控制不合格的54名对象，最终对256名对象资料进行分析。分析不同年龄段甲基化水平变化情况，采用多重线性回归法构建生物学年龄预测模型，采用Kendal秩相关分析评价年龄差值［即（公历年龄-生物学年龄）］与端粒长度的相关性，比较各年龄组不同年龄差值对象的健康相关指标。结果:对象年龄的 M（ Q1， Q3）为67（51，91）岁，其中女性166名（64.84%）。随年龄增加，基因位点甲基化水平分别呈下降（EDARADD cg09809672、IPO8 cg19722847和P2RX6 cg05442902）和上升趋势（NHLRC1 cg22736354和SCGN cg06493994）（均 P<0.05）。所构建的生物学年龄预测模型为： Y=-53.121×EDARADD cg09809672-137.564×IPO8 cg19722847+141.040×NHLRC1 cg22736354-67.893×P2RX6 cg05442902+149.547×SCGN cg06493994+4.592×sex+64.185（ R2=0.86， P<0.001），式中 Y为生物学年龄，方程各项依次为5个基因位点甲基化水平、性别（男性=1，女性=2）和截距。年龄差值与端粒长度Kendall秩相关系数为0.731（ P<0.001）。与年龄差值<0的对象相比，年龄差值≥0的对象未成年期收缩压较高［分别为（88.50±8.89）和（109.83±9.48）mmHg，1 mmHg=0.133 kPa］，青壮年期TC较低［分别为（5.48±0.23）和（3.98±0.54）mmol/L］，TG较低［分别为（3.51±0.32）和（3.41±0.20）mmol/L］，中年期FBG较低［分别为（6.17±0.67）和（5.37±0.79）mmol/L］，高龄老年期舒张压较高［分别为（76.99±6.78）和（83.97±9.36）mmHg］（均 P<0.05）。 结论:所构建的表观遗传学时钟模型可用于评估和校准人类生物学年龄。

生物钟对生物机体的生存与环境适应具有着重要意义,其相关研究近年来受到人们的广泛关注.生物钟的重要性质之一是内源节律的周期性,当前的研究认为这种周期性是由生物钟相关基因转录翻译的多反馈环路构成核心机制调控着近似24 h的节律振荡.哺乳动物的生物钟系统存在一个多层次的结构,包括位于视交叉上核的主时钟和外周器官和组织的子时钟.虽然主时钟和子时钟存在的组织不同,但是参与调节生物钟的分子机制是一致的.近年来,通过正向、反向遗传学方法和表观遗传学的研究方法,对生物钟的分子机制的解析和认知愈发深入.本文在简单回顾生物钟基因发现历史的基础上,重点从遗传学和表观遗传学两个方面,从振荡周期的角度,对哺乳动物生物钟分子机制的研究进展进行了综述性介绍,以期为靶向调节生物钟来改善机体的稳态系统的研究提供参考,同时希望能促进时间生物学领域与更多其他领域形成交叉研究.

表观遗传学的进展使得借助年龄生物标志物预测个体年龄成为了可能.DNA甲基化是表观遗传学的重要组成部分,通过筛选年龄相关的甲基化位点构建表观遗传时钟,衍生出新的衰老生物标志物-DNA甲基化年龄(DNAm年龄).DNAm年龄广泛应用于衰老、衰老相关疾病、法医学年龄推断等研究领域,但目前尚缺乏针对DNAm年龄的文献综述.本文就DNAm年龄的主要特点、经典的3大表观遗传时钟(Horvath时钟、Hannum时钟、DNA PhenoAge)以及DNAm年龄与死亡率、癌症及其他衰老相关疾病关联进行综述和探讨.

衰老作为心血管疾病的重要风险因素,其相关致病机制的研究一直受到广泛重视,寻找能准确地评估和预测人体衰老程度的标志物是生物医学领域的研究热点.表观遗传调控被证实参与了多种心血管疾病的致病机制.近年来,发现利用人体DNA甲基化图谱构建的DNA甲基化年龄,也叫表观遗传时钟,可准确地评估个体生物年龄并评估组织器官功能衰退程度.表观遗传年龄被证实与衰老相关心血管疾病风险密切相关,有望成为新的临床生物标志物用于心血管疾病患者的个体化治疗.现就表观遗传年龄的发展、与衰老和心血管疾病的关系、研究现状及应用做详细阐述.