骨关节炎(OA)是一种慢性关节疾病,常见的危险因素包括衰老、肥胖和慢性炎症等.研究发现,生物钟功能的丧失导致组织退化和过早衰老,证明生物钟对细胞、组织和有机体健康的重要性.关节软骨中存在外周生物钟基因,生物钟与OA发生和进展有关,生物钟紊乱在OA发病中发挥重要作用.本文综述生物钟基因在OA发生、发展中的作用,以期为OA的研究和防治提供新思路.

生物钟基因在哺乳动物组织器官中普遍存在，它不仅可以使机体自身的节律与外界环境的昼夜节律保持同步，使生物体的日常行为节律得到优化，而且还参与调控生物体的生理功能，包括睡眠-觉醒周期、体温、进食行为、免疫功能等。近几年的研究表明，生物钟基因在风湿性疾病的易感性和疾病进展中起关键作用，本文将就生物钟基因进行概述，同时对其在风湿性疾病中的研究进展做一综述。

生物钟的形成与一系列生物钟基因及其调控基因构成的分子环路有关，其编码的蛋白可影响炎症细胞因子和趋化因子的表达，调控免疫细胞的增殖、分化和迁移，形成免疫功能的节律性变化。通过调控外界环境信号或基因修饰改变生物钟基因的表达，可诱发和加剧炎性肠病、类风湿性关节炎和1型糖尿病等多种自身免疫疾病。探讨生物钟基因的调控方式、固有免疫和适应免疫系统中生物钟的作用，以及生物钟基因在自身免疫性疾病发病机制和治疗中的潜在作用具有重要意义。

目的:检测CP合并外分泌功能不全(PEI)患者外周血单核细胞(PBMC)核心生物钟基因mRNA表达量及血清生物钟紊乱相关蛋白水平，探讨其临床诊断价值。方法:收集2015年1月至2022年1月间上海市第一人民医院确诊的68例CP患者外周血标本以及临床相关资料，并以30名健康体检者外周血作为对照组。CP临床分期参照M-ANNHEIM分类系统。采用实时荧光定量PCR法检测PBMC核心生物钟基因Clock，Bmal1，Per1、2、3, Cry1、2 mRNA表达量，采用ELISA法检测外周血清生物钟紊乱相关蛋白TrkB、CD 36和Rbp水平。绘制差异表达指标的受试者工作特征曲线(ROC)，计算曲线下面积(AUC)，评估其诊断PEI的效能。 结果:CP患者PBMC Per1 mRNA表达量较对照组显著降低(0.76比1， P<0.05)，其诊断PEI的AUC值为0.744(95% CI0.628~0.860)，临界值为0.72，灵敏度为84.8%，特异度为57.1%；血清CD 36蛋白水平较对照组显著升高[(33.85±19.74)ng/ml比(24.71±11.53)ng/ml， P<0.05]，其诊断PEI的AUC值为0.834(95% CI0.735~0.932)，临界值为29.75 pg/ml，灵敏度为74.3%，特异度为84.8%。CD 36表达随CP临床分期的增高而升高，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期患者两两比较差异均有统计学意义( P值均<0.05)；Ⅰ期患者PBMC Per1mRNA表达量显著高于Ⅱ期及Ⅲ期患者，差异有统计学意义( P<0.05)，但Ⅱ期与Ⅲ期患者差异无统计学意义。 结论:PBMC Per1mRNA表达量下降及血清CD 36升高与CP并发PEI显著相关，对PEI的诊断及指导相关临床实践具有潜在价值。

目的:观察持续光照致昼夜节律紊乱小鼠糖脂代谢及多组织器官形态学的变化并探讨其内在联系。方法:将60只非特定病原体级健康雄性C57BL/6J小鼠按照随机数字表法分为正常光照（LD）组和24 h持续光照（LL）组。行腹腔内注射葡萄糖耐量实验，检测小鼠空腹血糖（FPG），测量小鼠体重，ELISA法测定游离脂肪酸（FFA）、甘油三酯（TG）、胆固醇（TC）、白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、空腹胰岛素（FINS）及尿6-羟基硫酸褪黑素（6-SML）水平，计算葡萄糖曲线下面积（AUCG）和胰岛素抵抗指数（HOMA-IR），磁共振成像评价体脂分布。实时荧光定量PCR检测骨骼肌及肝脏核心生物钟基因Nr1D1核受体亚家族1，组D，成员1（ Rev-erbα）mRNA，光学显微镜及透射电镜观察小鼠脂肪、骨骼肌、心肌、肾脏的病理细微结构。组间昼夜节律性差异分析采用双因素方差分析，其余数据比较采用 t检验。 结果:与LD组相比，LL组小鼠夜间尿6-SML水平降低（ P<0.05）；小鼠骨骼肌及肝脏中 Rev-erbα mRNA表达节律发生改变；LL组小鼠体重、血清FFA、TG、TC、IL-6、TNF-α、FPG、FINS、内脏脂肪体积、AUCG、HOMA-IR均增加（ P<0.05）。进一步光学显微镜及透射电镜显示，持续光照可使小鼠脂肪、骨骼肌、心肌、肾脏均发生不同程度的病理损伤。 结论:持续光照导致小鼠糖脂代谢及多器官形态学改变，昼夜节律紊乱可从多层面对机体造成不良影响。

变应性鼻炎、支气管哮喘等呼吸道过敏性疾病呈现24 h波动特点，与生物钟的调控密切相关。经典免疫细胞如树突状细胞、T细胞、肥大细胞（MC）、嗜酸性粒细胞等，可周期性表达多种时钟基因Clock、Bmal1、Per、Rev-erbα，参与IgE介导的呼吸道过敏性疾病的昼夜节律性发作。在现代社会中，机体内在生物钟与外界生物钟“失同步”产生的生物节律紊乱，有可能加重呼吸道过敏性疾病的发展进程。药理性上调MC中Per2基因或重设内外时钟节律活动，可以“迟滞”呼吸道过敏性疾病的时相反应，从而抑制其症状发作。本文重点介绍生物钟调控呼吸道过敏性疾病的作用机制和临床新进展，以期为呼吸道过敏性疾病的“时间生物学疗法”提供科学依据和理论参考。

昼夜节律主要受机体生物钟基因的调控，是生物进化的结果，在维持生物正常结构和功能中起重要作用。当昼夜节律受到干扰或失调时，就会对机体产生不利的健康后果。除了在神经系统、内分泌系统或心血管系统疾病中的研究外，目前有研究发现生物钟基因介导的昼夜节律紊乱在肝细胞癌的发生和发展中也起着关键地调节作用，是潜在的诊断标志物和治疗靶点。本文对不同生物钟基因在肝细胞癌中的作用研究进行了综述，并探讨了靶向生物钟基因治疗肝细胞癌的研究进展以及尚存在的问题。

表观转录组学代表核糖核酸(RNA)修饰的基因转录后水平调控，参与调控真核生物基因的表达。RNA修饰多存在于真核生物中，方式众多，具有重要功能，其中N6-甲基腺苷(m6A)修饰是真核生物RNA序列中信使RNA(mRNA)上最常见的一种修饰，表现为甲基转移酶催化腺嘌呤在6号氮原子位置发生甲基化修饰，它通过"写入器"、"擦除器"、"阅读器"三类分子生物精准调控来维持动态平衡。m6A修饰与组织发育、生物钟、脱氧核糖核苷酸(DNA)损伤反应、性别决定、肿瘤的发生发展密切相关。人类肿瘤细胞中m6A修饰通过调控多种癌基因和抑癌基因，对肿瘤的发生、发展、增殖、侵袭、转移和免疫应答有重要影响。因此，肿瘤细胞的m6A修饰有望成为一个潜在的抗癌治疗靶点，这对于阐明肿瘤机制和临床治疗具有重要意义。本文还讨论了m6A修饰与病毒感染的关系，包括严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)感染，这种新发现的病毒导致了2019年12月以来的2019冠状病毒病(COVID-19)全球大流行。

目的:探讨自发性高血压大鼠(spontaneously hypertensive rat, SHR)脑缺血再灌注后血压和血清生物钟蛋白水平的变化以及两者的关联性。方法:采用大脑中动脉闭塞法在授时因子时间(zeitgeber time, ZT)0点制备SHR脑缺血再灌注模型，模型制作后连续监测24 h内收缩压。每隔3 h取大鼠尾静脉血，应用酶联免疫吸附法检测血清生物钟蛋白(CLOCK、BMAL1、PER1和CRY1)水平变化。应用Pearson相关分析判断脑缺血再灌注后血压昼夜节律模式与生物钟蛋白水平波动的关系。结果:假手术组大鼠存在多种血压模式，包括杓型(53%)、非杓型(27%)、超杓型(13%)和反杓型(7%)，以杓型模式为主。相比之下，模型组大鼠血压紊乱程度加重，以非杓型为主，比例高达40%；超杓型和反杓型比例也有所提高，分别为27%和13%；杓型血压占比降至20%。模型组血清CLOCK水平相对稳定，而BMAL1、PER1和CRY1的昼夜节律与假手术组相比出现明显改变。Pearson相关分析显示，PER1与杓型( r＝-0.565， P＝0.002)和超杓型( r＝-0.531， P＝0.001)血压模式呈负相关，与非杓型血压呈显著正相关( r＝0.620， P<0.001)。 结论:SHR脑缺血再灌注后血压昼夜节律模式发生明显紊乱，且与Per1基因的调控密切相关。

生物节律受生物钟调控，是机体通过内源性生物钟对外界循环刺激产生反应而形成。生物节律紊乱与多种疾病的发生风险密切相关，对口腔健康的影响也不容忽视。探究生物节律与牙体硬组织发育的关系及其分子机制，有助于深刻理解牙体硬组织发育缺陷性疾病的病因，为牙体硬组织发育异常相关疾病的防治提供理论依据。本文在总结当前研究进展的基础上，重点阐述生物节律参与牙体硬组织发育和形成的过程，节律紊乱可影响牙釉质、牙本质形成，并分析生物节律通过生物钟基因调控牙体硬组织发育的相关机制，以期为牙发育异常疾病防治提供指导。