骨质疏松症(osteoporosis,OP)是常见的临床疾病,对于该疾病的治疗仍以药物治疗为主.选择性雄激素受体调节剂(selective androgen receptor modulators,SARMs)是一种具有组织选择性的激动剂,可以对骨组织的雄激素受体(androgen receptor,AR)产生强大合成代谢作用,同时又降低了传统雄激素治疗带来的副作用,因此被认为是有前途的OP雄激素药物治疗的替代品.目前,多项OP相关的临床前研究表明SARMs具有治疗效果,其中有些进入了临床试验阶段.本综述通过阐述雄激素与骨组织AR之间的关系,解释SARMs治疗OP的可能机制,并就SARMs的研究进展进行总结.

少肌性肥胖(SO)已成为老年医学领域关注的热点问题。老年人SO可导致跌倒、失能、骨折、心血管代谢疾病、癌症甚至死亡。SO的发病机制尚不明确，主要包括与年龄相关的身体成分改变、慢性低度炎症、胰岛素抵抗、激素水平改变等。生活方式的干预是治疗SO的主要措施，包括合理营养膳食和体力锻炼(有氧运动和抗阻训练)，达到增加肌肉和减少脂肪的目的。新型的治疗方式包括睾酮补充、选择性雄激素受体调节剂、肌抑素抑制剂、全身振动疗法、维生素K、间充质干细胞疗法等。深入了解SO的发病机制，进行有效的预防和治疗是研究者和临床医生的当务之急。

回顾分析目前转移性去势抵抗性前列腺癌的系统性治疗方案以及药物研发的最新进展，发现在过去几年中治疗转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者的方案除了使用多西他赛外，还包括阿比特龙、恩扎卢胺、卡巴他赛、镭-223和西普鲁塞-T等一些新药，这些药物在Ⅲ期临床试验中均对患者显示生存获益。目前正在进行临床试验的新治疗方案还有：新一代雄激素受体轴靶向治疗、免疫治疗或靶向其他致癌基因与基因通路的治疗；尤其是多聚二磷酸腺苷-核糖聚合酶(PARP)抑制剂和PD-1抑制剂等。这些mCRPC治疗新药的出现显著增加了治疗的选择性。目前，mCRPC的系统性治疗选择包括：激素治疗、化疗、免疫治疗和放射性核素治疗以及骨调节剂和姑息或支持性措施。此外，新的基因靶向药物(PARP抑制剂和PD-1抑制剂)可用于通过生物标志物筛选出的患者亚群。虽然通过患者的选择和最佳序贯治疗可以提高最长累积生存期且能预防早期耐药，其最佳策略仍需要进一步的探讨。

老年男性骨质疏松及骨折还没有引起足够的重视.性激素在原发性骨质疏松症及骨折发生发展中起着重要作用.睾酮是维持男性骨骼和肌肉质量的必需激素,雄激素能够促进肌肉骨骼合成代谢并改善骨质疏松,然而临床上男性老年雄激素替代治疗所引起的心血管事件和前列腺癌等风险增加限制了其常规使用.选择性雄激素受体调节剂通过与雄激素受体结合在不同组织细胞内诱导特异性的信号通路以及与 5-α还原酶和芳香酶的局部相互作用实现组织选择性,从而减少雄激素替代治疗的常见不良反应.选择性雄激素受体调节剂目前已在多个动物实验中被证实能够促进骨合成、改善骨质疏松,但是相关的临床研究较少.本文对选择性雄激素受体调节剂在骨质疏松中的研究及机制进行讨论.

雄激素受体在雌激素受体阳性乳腺癌中具有抑制肿瘤的作用.本研究评估了 enobosarm(一种口服选择性雄激素受体调节剂)在雌激素受体(ER)阳性、人类表皮生长因子受体2(HER2)阴性和雄激素受体(AR)阳性疾病的妇女中的活性和安全性.

雄激素剥夺治疗(androgen deprivation therapy,ADT)是治疗转移性前列腺癌(PCa)的基石,显著延长了PCa患者生存期.然而在ADT治疗的PCa患者中,每年平均骨密度下降2％～10％,导致骨折发病率、相关发病率和死亡率增加,应该引起临床医师的注意.这种骨代谢状态,目前认为主要是雄激素、雌激素水平明显减低导致.临床工作者可通过监测骨转换指标、骨密度及FRAX算法筛选出需要提前干预的患者,并对该类患者提供生活方式的指导及干预,以达到减少骨质不良事件的发生.这些干预措施包括适当锻炼、减少吸烟喝酒、补充钙和维生素D、双膦酸盐、部分选择性雌激素受体调节剂(如托瑞米芬)和靶向RANK配体抑制剂等.

目的 改进Enobosarm的合成工艺.方法 以D-脯氨酸为起始物料,经缩合反应,溴内酯化反应,水解反应,缩合反应,取代反应生成Enobosarm.结果 总收率由21.0％提高至51.4％,产物纯度99.8％,手性纯度99.8％.结论 优化后的反应条件温和,工艺操作简便,适合工业化生产.

目的 二至丸由墨旱莲、女贞子2味药配伍而成,具有补腰膝、壮筋骨、强肝肾、乌髭发的功效,是补益肝肾的经典代表方.本研究以二至丸为研究对象,以雌雄激素样作用为切入点,阐明二至丸体内药效物质基础,揭示二至丸治疗肝肾阴虚证的化学活性物质和生物学基础,为临床精确使用二至丸提供科学依据,诠释中医"异病同治"科学内涵.方法 采用LC-MS、LC-NMR-MS等技术对分离得到的二至丸中化合物进行鉴定,明确二至丸口服吸收入血的化学物质及药动学特征;基于高内涵筛选及报告基因技术确认二至丸及入血成分雌雄激素样活性;利用与肝肾阴虚症状表现类似的动物模型,围绕骨、脂肪及前列腺等组织研究二至丸中雌雄激素样活性成分的作用特点及靶点.结果 ①基于UHPLC/Q-Orbitrap-MS建立一种同时靶向与非靶向扫描技术,结合离线全二维色谱,从二至丸中在线分离监测7大类共270个化学成分.研究了墨旱莲中7种入血成分的体内代谢过程,结果发现其均符合一室开放药动学模型,大部分在1h左右血药浓度达到峰值.同时其入血成分最终鉴定4大类共85个代谢产物.②对272个来源于包含二至丸的化合物进行筛选,发现33个化合物在10μmol·L-1浓度下明显促进雌雄激素受体核转位,其中山奈酚、齐墩果酸具有选择性雄激素受体调节剂样作用.③二至丸具有抗骨质疏松作用,其作用的分子机制与降低破骨细胞及脂肪细胞分化;升高成骨细胞分化以及调控肠道菌群有关.④二至丸抑制雌激素不足导致的肥胖.通过AMPK信号通路调节细胞能量稳态平衡,并且作用于雌激素受体以间接调节过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子1α(PGC-1α),从而干预线粒体结构与功能,调节适应性产热,参与脂代谢.⑤二至丸抑制良性前列腺增生(BPH).二至丸显著减少BPH平滑肌细胞层厚度,下调PCNA表达,显著增加ERβ和MMP-1的表达,有效降低睾酮、E2、DHT、AR、前列腺特异抗原(PSA)、ERα、SRD5A1/2、芳香化酶、p-ERK、α-SMA、collagenⅠ、TGF-β1和p-Smad3的表达,缓解BP的生物学进程.结论 补益肝肾经典方剂二至丸及其成分具有植物雌雄激素样作用;二至丸的植物雌雄激素样作用是其抗绝经期骨质疏松症、绝经期激素不足导致的肥胖症及抑制良性前列腺增生等作用的生物学基础.

骨质疏松(osteoporosis,OP)与年龄增长密切相关,在老年人群中患病率显著高于中青年人群,严重危害老年人群的健康.性激素在男性骨骼代谢中发挥重要作用,其中,雌激素和雄激素都能够促进骨形成,对抗骨量丢失,而孕激素则可能对男性骨量的维持起到负性调节作用.老年男性体内雌激素、雄激素的缺乏与其骨密度降低、OP患病率增加都有着密切的关系,性激素及其受体调节剂为OP的治疗提供了新的思路.雌激素是目前女性绝经后骨质疏松(postmenopausal osteoporosis,PMOP)治疗的常用药物,并不被推荐用于治疗男性OP;雄激素替代治疗可使老年男性骨密度得到增加,但在前列腺和心血管安全性上存疑,因而并不推荐常规使用;选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulator,SERM)能提升血清睾酮水平,有助于增加腰椎和髋关节骨密度,降低骨折风险,但尚未被正式批准用于治疗男性OP,其疗效及安全性有待更多的临床试验来验证;选择性雄激素受体调节剂(selective androgen receptor modulator,SARM)应用于OP的相关研究尚处于起步阶段,目前仅在动物模型中被证实能够增加雄性大鼠的骨骼强度.本文就性激素在老年男性OP发病及治疗中的作用进行回顾和总结,以期为临床医师的工作提供一定参考.

老年性骨质疏松症以骨矿含量下降,骨微细结构破坏为病理特征.男性峰值骨量高于女性,出现骨丢失的年龄迟于女性,而且雄激素水平的下降是"渐进式",而非"断崖式",故老年男性骨丢失的量与速度都低于老年女性,老年男性骨质疏松的程度轻于女性.老年骨质疏松症的诊断基于全面的病史采集、体格检查、骨密度测定、影像学检查(X线及QCT)及必要的生化测定.在使用基础用药的基础上(钙剂和维生素D),治疗骨质疏松症的药物可分为抑制骨吸收药物和促骨形成药物.抑制骨吸收药物包括双膦酸盐、雌激素替代疗法、选择性雌激素受体调节剂(SERM)、地舒单抗、降钙素等等.促骨形成药物包括甲状旁腺激素(PTH)类似物和骨硬化蛋白抑制剂.序贯和组合使用抗骨质疏松药物,例如从促骨形成药物转换为抑制骨吸收药物,可能提高抗骨质疏松疗效.该文将总结老年性骨质疏松症的流行病特点、分子机制、诊断、目前治疗骨质疏松症的药物及联合或序贯用药策略.