遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTRv）是系统性和眼部淀粉样变性最常见的形式之一，具有常染色体显性遗传、不完全外显率和表现多样的特点。ATTRv沉积可导致视力损害，甚至不可逆转的视力丧失，对患者的生活质量产生负面影响。由于ATTRv患者病理学检查、基因检测诊断率低，全身系统性淀粉样病变表现发现率低，因此，我们需提高对该病的重视度，更为深入地了解此病的全身表现及相应检查手段；对先证者家系进行基因检测，研究不同基因突变与眼部表现的关系。今后能展开多学科会诊共同诊治，对ATTRv眼部受累患者的早期临床特征、治疗方案、疗效、可能出现的并发症及早期预防进行大样本量和长期随访研究，以提高临床诊断率、减少误诊率，改善患者预后。

遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性(ATTR)临床罕见,早期诊断和治疗有利于患者预后.其临床表现有感觉运动性周围神经病和自主神经病、中枢神经系统淀粉样变性和非神经系统病变(心肌病、肾病、玻璃体浑浊).根据患者的临床表现、家族史及组织活检发现淀粉样物质和导致疾病的转甲状腺素蛋白(TTR)基因突变等辅助检查结果可作出诊断.目前肝移植是最有效的治疗方式.

心肌淀粉样变性(CA)是由于原发性或继发性因素致使淀粉样物质沉积于心肌组织,从而引起心脏舒缩功能和(或)传导系统障碍,具有典型限制性心肌病临床表现的一组疾病.所谓的淀粉样物质是前体蛋白以异常的β折叠形式沉积在细胞外的某种自体蛋白纤维,经过刚果红染色在偏振光显微镜下,呈现苹果绿双折射,在电镜观察下,可见直径7.5~10.0 nm无分支皱褶结构排列.目前,已经确定31种前体蛋白可形成淀粉样纤维蛋白,其中11种可导致心脏受累〔1,2〕.基于前体蛋白、治疗、预后等,目前多将CA分为原发性(AL)、继发性(AA)、遗传性、老年系统性或孤立性心房淀粉样变〔3~6〕.AL是由意义不明的单克隆性丙种球蛋白血症或多发性骨髓瘤或其他疾病所致κ或λ轻链等免疫球蛋白片段所形成的淀粉样物质沉积所致〔7,8〕.遗传性、老年系统性淀粉样变性为突变型或野生型转甲状腺素蛋白(TTR)异常折叠形成淀粉样蛋白沉积所致,AA由慢性感染或炎性疾病所致,为血清蛋白A沉积所致,一般很少影响心脏,即使累及临床表现亦较轻.孤立性心房淀粉样变性与心房钠尿肽沉积相关,目前临床意义并不明确,可能与心房颤动发生相关.另外,一些较少见前体蛋白亦可形成淀粉样纤维蛋白,包括突变型载脂蛋白A1、纤维蛋白原、肌动蛋白等.

近期,RNA干扰(RNAi)制药公司Alnylam开发的小干扰RNA (siRNA)药物ONPATTROTM(Patisiran)相继获得美国食品与药物管理局和欧盟委员会批准上市,用于治疗成人患者的遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性引起的多发性神经病变.这是全球第一款RNAi药物,该事件标志着人类继小分子化合物、单克隆抗体蛋白类药物后,在前沿生物制药领域实现了新的突破,意味着RNAi疗法从基础研究到临床治疗的开发全过程首次贯通,具有里程碑式的意义.本文概述了该药物及适应症的基本情况,介绍了RNAi发现历史、作用机理与药物特征,RNAi药物的研发历程,以及该领域关键技术的最新研究进展.

转甲状腺素蛋白家族性淀粉样多发神经病(transt-hyretin-type familial amyloid polyneuropathy,ATTR-FAP),又称遗传性转甲蛋白淀粉样变性(ATTRm amyloidosis),呈常染色体显性遗传,是一种罕见的全身性疾病,其特征主要是不可逆性进行性周围神经损伤,病因多为血浆蛋白前体转甲状腺素蛋白(transthyretin,TTR)基因突变[1].据统计家族性淀粉样变多发性神经病(FAP)的发病率为 1/10 万.目前已知有 150 多种突变 TTR基因位点,其中 ATTR-Val30Met(18 号染色体长臂第30位氨基酸残基由甲硫氨酸取代缬氨酸)在欧洲和拉丁 美洲最常见,ATTR-Val122Ile在美国最 常见[2].

遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病是由编码转甲状腺素蛋白的基因突变引起的,其诱导转甲状腺素蛋白错误折叠和淀粉样蛋白原纤维进行性心肌积聚.渐进性淀粉样蛋白积聚导致多器官功能障碍和死亡,心肌累及通常提示预后不良,因为诊疗方式的局限性,诊断和治疗较困难.现就其发病机制、临床表现及特异性治疗研究近况综述如下.

Inotersen sodium是由Ionis Pharmaceuticals公司开发的一种转甲状腺素蛋白(TTR)的反义寡核苷酸类药物,用于治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性(hATTR).2018年4月,Akcea Therapeutics公司获得Ionis Pharmaceuticals公司授予的全球独家营销权利.2018年7月6日,欧盟批准其皮下制剂上市.2018年8月,Akcea Therapeutics公司和PT℃therapeutics公司签署了拉丁美洲产品商业化许可协议.2018年10月5日,该药获美国FDA批准上市,并被授予孤儿药资格和快速通道地位,是全球首个获批治疗hATTR的药物[1],商品名为Tegsedi.

Tafamidis meglumine由辉瑞公司研发,于2019年5月3日经美国FDA批准上市,商品名为Vyndaqel.该药用于治疗因野生型或遗传性转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性引起的心肌病(ATTR-CM).该药为20 mg胶囊剂,推荐剂量是每次口服4粒(80 mg),每天一次[1].

淀粉样变性是一类系统性疾病,其特征是不同来源的错误折叠蛋白片段在器官内沉积.淀粉样变性可累及心脏,称为心肌淀粉样变,且病变的严重程度是决定患者预后的主要因素.目前临床最常见的心肌淀粉样变类型主要为原发性免疫球蛋白轻链型(light-chain amyloidosis,AL)和遗传性甲状腺素转载蛋白型淀粉样变(transthyretin-related amyloidosis,ATTR),而不同类型的淀粉样变的治疗手段及预后也不相同.因此,早期、准确诊断心肌淀粉样变尤为重要.心脏磁共振(cardiovascular magnetic resonance,CMR)具有多模态、多参数成像特点,不仅能早期发现心肌淀粉样变的形态及功能异常,还能准确评判心肌组织学特征及微循环改变,为疾病的诊断、危险分层及预后评估提供重要信息.笔者将对心肌淀粉样变性的CMR应用进展进行综述.

目的:转甲状腺素蛋白淀粉样变心肌病(ATTR-CM)是一种临床异质性高、以进行性心力衰竭为特征的心肌病,易误诊且预后不良.本研究旨在描述该病的临床特点,以提高临床医师对该病的认识.方法:回顾性分析2000年至2019年北京协和医院确诊的30例ATTR-CM住院患者资料,收集患者的临床信息,包括年龄、性别、首发症状、症状发作至确诊时间、主要表现、心电图和超声心动图表现以及预后情况.结果:30例患者的中位发病年龄为45(34,56)岁,其中男性23例(76.7％),29例为突变型,1例为野生型,从症状发作至确诊中位时间为30(21,40)个月.患者的首发临床表现以周围神经及自主神经系统受累为主(87.7％).14例(46.7％)患者有心脏受累症状,主要表现为晕厥(43.3％)、气短(33.3％)和下肢肿(23.3％).超声心动图提示,所有患者(100％)均有左心室肥厚,21例(70.0％)合并舒张功能异常,14例(46.7％)合并心包积液,6例(20.0％)左心室射血分数<50％.22例(73.3％)患者心电图结果异常,最常见的表现是假性梗死Q波(46.7％),其次为传导异常(43.3％)和肢体导联低电压(43.3％).2例突变型ATTR-CM患者分别接受肝脏移植和间断氯苯唑酸治疗,其余患者仅接受对症治疗.5例患者失访,其余25例患者中位随访18(8,42)个月的结果显示,患者确诊ATTR-CM后的中位生存期为30(20,39)个月;13例(52.0％)患者死亡,死因以心力衰竭(7例,53.8％)及心原性猝死(4例,30.8％)为主.结论:ATTR-CM临床异质性高,多以周围神经和自主神经病变起病,心脏受累明确但症状不突出,超声心动图表现为左心室肥厚且左心室射血分数保留;心电图异常主要为假性梗死Q波、肢体导联低电压、传导异常;在无有效药物干预下总体预后不佳.