铁死亡是一种由脂质活性氧驱动的铁依赖形式的调节性细胞死亡，在肿瘤的发生发展中发挥重要作用。多种临床药物如青蒿素衍生物、伊曲康唑、柳氮磺胺吡啶、葫芦素B、紫杉醇、双硫仑/铜等可通过不同机制诱发头颈部肿瘤铁死亡从而抑制肿瘤生长。对临床常用药物在头颈部肿瘤治疗中诱导铁死亡的调控机制进行研究，可为头颈部肿瘤铁死亡的靶点治疗提供参考。

作为生物体内的必需微量元素，铜积极参与各系统正常生理过程并被维持在低水平，以实现铜稳态。铜稳态一旦被打破将诱导细胞死亡，这种新的细胞死亡形式被称为铜死亡。近年来，铜死亡越来越被认为是介导中枢神经系统（CNS）疾病发病和进展的重要因素，故本文围绕铜死亡在CNS疾病中的致病机制以及相应治疗策略进行综述，以期加深研究人员对其的了解。

骨骼肌衰老是机体衰老的相关生物学事件,以质量丢失和功能衰退为显著特征,金属组学尤其是铜金属组学在其中的功能角色正日益得到关注.铜金属组学在衰老状态下表现为铜过载,其触发的毒理效应具有激活骨骼肌细胞中发生凋亡、焦亡、铁死亡、铜死亡及并促进α突触核蛋白聚集的特异性分子潜力,相关的信号级联最终可诱导衰老肌纤维中蛋白质、线粒体和卫星细胞等内容物代谢失衡及裂解丢失,同时可触发神经肌肉接头(neuromuscular junction,NMJ)退化和异常,是骨骼肌衰老萎缩的新型病理生理机制.本综述首次系统地解码骨骼肌衰老萎缩调控网络中铜的分子生物学功能、衰老骨骼肌中铜过载的潜在机制,以及铜过载诱导的多种细胞死亡形式例如凋亡、焦亡、铁死亡及铜死亡的信号转导途径在骨骼肌衰老萎缩中的新角色,为临床上应用铜螯合改善和治疗骨骼肌衰老萎缩提供潜在分子靶点和方案选择.

目的 探讨铜离子载体伊利司莫诱导子宫内膜癌细胞发生铜死亡的机制.方法 采用不同浓度伊利司莫和氯化铜处理HEC-1-A细胞.细胞计数试剂-8(CCK-8)法检测细胞增殖.酶联免疫吸附测定(ELISA)法检测线粒体呼吸链复合物Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ.实时荧光定量聚合酶链反应(qRT-PCR)检测mRNA表达.免疫印迹法(Western blotting)和免疫组化法检测蛋白表达.结果 单独加入伊利司莫或氯化铜不影响细胞的存活率,但同时加入 50 nmol·L-1伊利司莫和1 μmol·L-1铜离子使HEC-1-A细胞存活率明显下降(P＜0.01).伊利司莫诱导的HEC-1-A细胞死亡并不涉及细胞凋亡.采用50 nmol·L-1伊利司莫和1 μmol·L-1铜离子处理HEC-1-A细胞后,线粒体呼吸链复合物Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ的水平显著升高.敲减人铁氧还原蛋白1(FDX1)可明显抑制HEC-1-A细胞的铜死亡(P＜0.01).此外,FDX1 在子宫内膜癌组织中低表达.结论 伊利司莫可能通过FDX1/线粒体呼吸途径促进子宫内膜癌细胞发生铜死亡.

铜是生命体重要的微量元素之一,铜缺乏和铜过载均会对细胞造成损害,因此,细胞内的铜含量维持在一个合理的范围内十分重要.铜死亡是被确立的一种新型独立的程序性细胞死亡方式,主要是线粒体功能受损,细胞中铜过载会导致三羧酸循环中的酯酰化蛋白异常寡聚,铁-硫簇蛋白丢失,造成蛋白毒性应激反应,从而破坏细胞内稳态引发铜死亡.肝细胞癌(HCC)中的铜浓度高于正常是铜死亡发生的条件之一.铜死亡在HCC发生发展中至关重要,对促进血管生成、免疫逃逸、调节经典信号通路以及诱导其他细胞死亡方式等方面发挥了重要作用.铜死亡影响细胞稳态、参与调节多种生物学过程;在HCC免疫微环境中,生物信息学分析揭示了铜死亡与CD8+T细胞、滤泡树突细胞、T辅助细胞等免疫细胞浸润具有相关性,其分子调控机制在克服靶向药物的耐药性中具有潜力,包括抗PD-L1的免疫逃逸、抗索拉非尼耐药性等.铜离子载体双硫仑可激活其他细胞死亡程序,增强了 HCC治疗的敏感性及克服耐药性,铜纳米颗粒联合铜离子载体的抗肿瘤策略具有发展前景.基于铜死亡相关基因建立HCC预后模型存在优势,但仍需要进一步的机制研究和临床验证.综上,笔者就铜死亡在HCC发病机制中的重点进展和关注点进行总结和论述,以期为相关研究提供参考.

目的 探讨双硫仑/铜(DSF/Cu)对肝细胞癌(HCC)细胞活力和增殖的影响及其可能机制.方法 使用不同浓度DSF/Cu 0、0.25、0.50和1.00μmol/L处理HCC细胞系HUH-7,采用CCK-8法检测细胞活力,免疫荧光分析细胞增殖,流式细胞术和比色法分别检测活性氧和丙二醛(MDA)含量,Western blot法检测磷酸化组蛋白(γ-H2AX)、人第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源基因(PTEN)、Akt、磷酸化Akt(p-Akt)蛋白表达.另用DSF/Cu 0.50 μmol/L分别联合还原型谷胱甘肽(GSH)1.0 mmol/L、米托蒽醌甲磺酸盐(MitoQ)1.0μmol/L处理HCC细胞,观察其对细胞活力、增殖及活性氧含量的影响.结果 DSF/Cu可显著抑制HUH-7细胞活力和增殖,增加活性氧和MDA含量,上调y-H2AX和PTEN蛋白表达,下调p-Akt蛋白表达(P＜0.05).而加入抗氧化剂GSH或MitoQ后,可降低HUH-7细胞内活性氧含量,增加细胞活力和增殖(P＜0.05).结论 DSF/Cu通过促进细胞氧化应激反应,下调PTEN/Akt信号通路的表达,从而抑制HCC细胞活力和增殖.

目的 通过对人铁氧化还原蛋白1(ferredoxin 1,Fdx1)的氨基酸序列进行分析,预测其蛋白结构、蛋白翻译后修饰以及组织表达等性质.方法 利用各类数据挖掘工具,分析从UniProt中获取的人Fdx1蛋白氨基酸序列,从而预测其基本性质(ProtParam等)、特征结构(SMART等)、空间结构(SOPMA等)、翻译后修饰(NetPhos 3.1等)、生物学功能(STRING等)以及组织表达(ProteomicsDB等)等各类生物学信息.结果 基本性质:氨基酸序列全长有184 aa,分子质量是19 kDa,分子式为C819H1341N2510275S9.氨基酸组成中丙氨酸和甘氨酸占比最高(10.9％);属亲水性蛋白.未发现跨膜结构和信号肽;线粒体是定位几率最高的亚细胞结构.特征结构:第72～157位存在高度保守的结构功能域—Fer2.空间结构:人Fdx1蛋白二级结构最多的形式是α-螺旋(36.96％).翻译后修饰:磷酸化、糖基化和甲基化等十种翻译后修饰预测出了位点.生物学功能:与铁硫簇组装酶等多个蛋白存相互作用(P=0.0008).涉及超过二十种信号通路,与疾病和代谢的关系尤甚.组织表达:正常机体里蛋白表达前高的是内脏系统鼻腔呼吸上皮组织(log10 650 ppm);模式生物细胞株中表达最高的为脑癌U251细胞(log10 557 ppm).结论 对人Fdx1蛋白结构和功能的生物信息学分析,为探究其在新的细胞程序性死亡——"铜死亡"的机制研究提供了重要参考.

铜死亡是一种新发现的细胞程序性死亡方式,细胞内的铜代谢失衡尤其是铜离子过载有可能会导致细胞铜死亡的发生.过量的铜积累会靶向结合硫辛酰化三羧酸循环蛋白,使其异常聚集进而触发细胞死亡,铁氧化还原蛋白1(FDX1)等多个分子能够调控铜死亡活性.肿瘤细胞内铜代谢稳态主要靠四组铜相关蛋白质的相互作用来维持,影响受体酪氨酸激酶(RTK)、自噬、Notch等相关信号通路,与肿瘤的发生发展息息相关.合理利用铜离子载体和铜螯合剂等铜配合物以及铜死亡相关生物标志物将有助于开发肿瘤治疗和预后评估新策略,在未来的肿瘤个性化治疗中有着巨大的潜力.

铜作为一种微量元素,在细胞代谢和生物过程中均扮演着重要的角色.正常情况下,细胞中铜的浓度较低,而铜的过度积累会导致细胞死亡.铜死亡是近期发现的一种新型调节性细胞死亡,这种死亡不同于细胞凋亡、铁死亡及坏死等氧化应激诱导的细胞死亡,是一种与线粒体呼吸相关的铜依赖性细胞死亡模式.铜通过与三羧酸循环中的脂质酰化成分直接结合,导致脂质化蛋白质聚集,铁硫簇蛋白质丢失,从而引起蛋白质毒性应激,导致细胞死亡.充足的铜是维持心脏正常生理功能所必需的,机体内铜水平异常可能会引发一系列心血管疾病.目前,铜诱导的细胞死亡在动脉粥样硬化、糖尿病心肌病及心力衰竭等心血管疾病的发病机制中可见报道.然而,铜死亡在心血管疾病中的研究还处于初步阶段,进一步研究铜调控的细胞死亡通路在心血管疾病发生发展中的作用机制,可为心血管疾病的预防和治疗提供新的思路.

目的:铜死亡诱导肿瘤细胞死亡和免疫检查点阻断治疗都具有高选择性,联合其优点并认识在膀胱癌中的特征对开发新靶向治疗方案非常重要.通过筛选铜死亡相关免疫检查点特征基因鉴定膀胱癌,为辅助治疗的选择方案和新靶点的应用提供理论依据.方法:从TCGA和GEO数据库中获取正常膀胱组织和膀胱癌的表达样本,从既往研究中提取13个铜死亡基因和79个免疫检查点基因.由相关性分析筛选铜死亡相关免疫检查点基因构建预后模型,采用qPCR实验验证预后基因的mRNA表达情况.评估高低危组免疫治疗和化疗疗效的差异.结果:构建由BTNL9,CD160,TNFRSF14和TNFRSF18组成的预后模型.在两个数据库中均证明了其可靠的预测能力,qPCR证明4个基因的表达量在正常组和癌细胞组间存在显著差异.低危组患者免疫治疗效果优于高危组;高危组患者化疗疗效更好.结论:铜死亡相关免疫检查点基因模型能较为准确地预测患者的预后,药物和免疫分析为临床治疗提供了依据,潜在靶点的发现为临床决策提供了新方案.