骨质疏松症是一种严重危害老年人健康的疾患。目前临床上治疗骨质疏松的药物主要有骨矿化促进药、骨吸收抑制药和骨形成促进药，可供选择种类仍然有限，亟待更多的基础研究成果向临床转化。本文将阐述骨质疏松基础领域新的潜在的治疗靶点和相关机制的研究现状：(1)骨质疏松发生发展的病理生理机制：骨重塑过程中的免疫调节(RANK/RANKL通路和WNT通路)；(2)单克隆抗体生物制剂研究(抗骨硬化蛋白Romosozumab)与骨质疏松；(3)细胞因子(骨形态发生蛋白、转化生长因子-β、生长激素和胰岛素样生长因子-1)与骨质疏松；(4)转录因子(GATA4、SFRP1、Tph1和DDK1)与骨质疏松；(5)干细胞与骨质疏松；(6)其他："骨骼-肠道菌群"调节轴和miRNAs等。

硬骨素(Sclerostin)是由硬化性骨病(sclerosteosis,SOST)基因编码的蛋白质,可以通过与低密度脂蛋白受体相关蛋白5/6(low density lipoprotein receptor-related protein,LRP5/6)结合达到拮抗Wnt蛋白并抑制成骨的作用,已经作为新的药物靶点用于抗骨质疏松药物研发.目前,围绕Sclerostin单克隆抗体已经进行了许多基础研究和临床研究,结果提示该类药物可以提高骨量、促进骨形成、抑制骨吸收,对于骨质疏松有一定治疗效果.但该类药物应用后的副反应,对骨折的影响等方面的研究数据尚不足,有待完善进一步研究.

背景:骨质疏松症患者易于骨折,且部分患者因骨折才首次诊断骨质疏松症,因而明确抗骨质疏松药物与骨折愈合的关系显得尤为重要.目的:总结抗骨质疏松药物对骨质疏松性骨折的愈合是否有影响,以促进其临床应用.方法:作者应用计算机以"骨质疏松性骨折、愈合、骨营养补充剂、骨吸收抑制剂、骨形成促进剂、骨双向调节剂、新靶点药物"或"osteoporotic fracture、healing、bone nutrition supplements、anti-resorptive agents、anabolic agents、dual effect agents、new targeted agents"为检索词,在PubMed、中国期刊全文数据库(CNKI)、维普中文期刊网、万方数据库中检索2012年1月至2016年7月的有关文献.选择文章内容与抗骨质疏松药物对骨质疏松性骨折的影响有关者,同一领域则选择近期发表在权威杂志上的文章.结果与结论:①现有的多数抗骨质疏松药物对骨折愈合无不良影响,常用的有以下4类:骨营养补充剂(钙剂、维生素D);骨吸收抑制剂(双膦酸盐、狄诺塞麦、雌激素及选择性雌激素受体调节剂、他汀类以及降钙素);骨形成促进剂(甲状旁腺素);骨双向调节剂(雷奈酸锶);②钙剂和维生素D是治疗的基础,骨吸收抑制剂抗骨质疏松效果确切,新靶点的药物如组织蛋白酶 K 抑制剂、硬化蛋白单克隆抗体等将为治疗了提供更多选择;③部分抗骨质疏松药物会抑制骨折破骨细胞活性,如果早期使用抗骨质疏松药物可能会对骨折修复产生不良影响;④关于治疗骨质疏松和骨折何时联用或介入抗骨质疏松治疗,在骨质疏松性骨折急性期和非急性期的作用效果等问题有待进一步探讨.

背景:骨硬化蛋白的研究为骨质疏松的治疗提供了一个新的方向,通过促进骨生成,抑制骨吸收改善骨质疏松.目的:系统梳理骨硬化蛋白与骨质疏松相关文献,为进一步研究和促进骨硬化蛋白应用于骨质疏松的临床治疗和预防提供理论支持,提高骨质疏松的诊断和治疗效果.方法:以“Osteoporosis,Sclerostin,Sclerosteosis,Wnt/β-catenin,LRP5/6,Sclerostin antibody,Sclerostin and life style,Romosozumab、Blosozumab”为英文检索词,检索PubMed数据库相关文献,经过筛选对其中的58篇文献进行分析探讨.结果与结论:①骨硬化蛋白的缺失或合成减少能促进骨的生成,骨硬化蛋白抗体在动物实验和临床试验中表现良好,能很好的促进骨生成,抑制骨吸收;②临床Ⅲ期试验结果支持前期试验所表现出的骨硬化蛋白单克隆抗体在骨代谢中的双重作用,表现出较好的治疗骨质疏松的应用前景;③研究发现血清骨硬化蛋白水平与生活方式关系密切,具体的对应关系还需进一步的验证;④大量的实验结果支持骨硬化蛋白应用于临床,骨硬化蛋白的研究为骨质疏松的预防和治疗提供一个新的方向.

目的:探讨骨硬化蛋白单克隆抗体(Scl-Ab)单用与联合黄芪对去卵巢诱导的骨质疏松治疗效果的比较.方法:随机将30只雌性健康SD大鼠行切除双侧卵巢手术(OVX组,n=25)和假手术(Sham组,n=5),手术12周后各取5只大鼠处死并取股骨行Micro-CT检测骨质疏松动物模型是否建立.建模成功后将OVX组大鼠随机分成2组:Scl-Ab组和Scl-Ab+黄芪组.术后第1天Scl-Ab+黄芪组给予药物治疗:Scl-Ab皮下注射(12.5 mg/kg,每周2次);同时每天给于200 mg/kg黄芪液灌胃,直至12周.Scl-Ab组则给予Scl-Ab皮下注射(25 mg/kg,每周2次),并且每天给予200 mg/kg 0.9％氯化钠溶液灌胃,直至12周.用药12周时处死所有大鼠并取股骨行Micro-CT、硬组织切片检测.结果:与Scl-Ab组比,Scl-Ab+黄芪组大鼠股骨远端有较高的股骨BMD、BV/TV、Tb.Th、Tb.N、Conn.D、MAR和较低的Tb.Sp,差异有统计学意义(P<0.05).结论:Scl-Ab联合黄芪对去卵巢诱导的大鼠骨质疏松治疗效果要优于单用Scl-Ab.

随着我国人口老龄化程度的加剧,老年人口不断增多,骨质疏松(osteoporosis,OP)将成为严峻的公共卫生问题.与此同时,男性OP的发病率逐渐上升,却一直未受到应有的关注.目前可用于男性OP 治疗的药物有维生素D与钙剂、双膦酸盐、锶盐、甲状旁腺素制剂、核因子-κB受体配体(nuclear factor-κB receptor ligand,RANKL)活化剂、骨硬化蛋白单克隆抗体、选择性雌激素调节剂(selective estrogen receptor modulator,SERMs)等.另有许多新药处于研发或临床试验阶段,有望进一步改善男性骨质疏松治疗效果,提高生活质量.笔者将简要介绍男性OP治疗药物的种类及作用机理,以提高认识.

romosozumab是一种IgG2人源化单克隆抗体,可以结合和抑制硬化蛋白,促进骨形成,减少骨吸收,改善骨密度,降低骨折发生率,具有良好的可耐受性.该药已被欧盟、澳大利亚、加拿大、日本、韩国和美国批准用于治疗骨折风险较高的骨质疏松症患者.本文对该药的作用机制、药动学特征、临床疗效、安全性、用法用量等方面进行综述.

Romosozumab是一种人源性单克隆抗体药物,在生物体内与骨硬化蛋白相结合可以明显增加骨量形成,同时减少骨吸收,具有双重调节作用,是一种全新类型的治疗骨质疏松药物.适应症主要为绝经后女性骨质疏松患者和具有高骨折倾向的老年男性患者,初步临床试验证明具有良好的疗效和安全性,临床应用前景值得期待.本文将对Romosozumab治疗骨质疏松的研究进展进行综述.

romosozumab(EVENITYTM,romosozumab-aqqg)是一种人源化骨硬化蛋白的单克隆抗体,于2019年4月9日经FDA批准上市,用于骨质疏松症的治疗,尤其适用于高骨折风险的绝经女性患者.目前多项临床试验证实该药能显著增加受试者的骨密度,降低脆性骨折的风险.本文从作用机制、药效学、药动学、临床试验、安全性及用法用量对该药进行综述,以期为今后的临床应用提供参考.

背景:脉冲电磁场与骨硬化蛋白单克隆抗体皆能对绝经后新西兰大白兔骨代谢产生良好影响,但关于两者联合干预的效果至今少有报道.目的:探讨脉冲电磁场联合骨硬化蛋白单克隆抗体对绝经后新西兰大白兔骨代谢的影响,探索其对骨质疏松症的治疗价值.方法:采用卵巢切除法建立新西兰大白兔绝经后骨质疏松动物模型.将实验动物随机分为4组:卵巢切除组、脉冲电磁场组、骨硬化蛋白单克隆抗体组和脉冲电磁场+骨硬化蛋白单克隆抗体组,每组10只.术后第1天起,脉冲电磁场组给予脉冲电磁场磁疗每天1次;骨硬化蛋白单克隆抗体组给予骨硬化蛋白单克隆抗体皮下注射每周2次;脉冲电磁场+骨硬化蛋白单克隆抗体组接受脉冲电磁场磁疗每天1次、每周5次,骨硬化蛋白单克隆抗体皮下注射每周2次;卵巢切除组皮下注射相同剂量的生理盐水每周2次,干预共8周.8周后行骨代谢指标检查、骨密度测定、MicroCT骨微结构参数检测.动物研究中的所有程序经复旦大学实验动物科学部批准(20171263A193).结果 与结论:①卵巢切除6个月新西兰大白兔骨密度显著下降,提示骨质疏松模型建立成功;②与卵巢切除组相比,3个治疗组L3椎体的骨密度均显著增加(P＜0.05);③3个治疗组血清骨特异性碱性磷酸酶水平均显著高于卵巢切除组,血清抗酒石酸酸性磷酸酶5b水平均显著低于卵巢切除组;脉冲电磁场+骨硬化蛋白单克隆抗体组血清抗酒石酸酸性磷酸酶5b的水平明显低于脉冲电磁场组、骨硬化蛋白单克隆抗体组;④脉冲电磁场+骨硬化蛋白单克隆抗体组骨微结构参数(骨体积分数、骨小梁厚度、骨小梁数量、骨小梁分离度)均优于脉冲电磁场组、骨硬化蛋白单克隆抗体组(均P＜ 0.05);⑤骨硬化蛋白单克隆抗体和脉冲电磁场联合治疗可以增强去势新西兰大白兔骨密度,改善骨代谢和骨微结构.