地舒单抗和罗莫佐单抗是目前治疗骨质疏松症仅有的两个生物制剂，分属于抑制骨吸收及双向调节机制药物。目前的证据显示地舒单抗在长期治疗中是安全和有效的。罗莫佐单抗是强效的抗骨质疏松治疗药品，能够快速提高骨密度，但必须序贯抗骨吸收药物，目前应当关注其心血管风险。以往的骨质疏松治疗史可能影响罗莫佐单抗的疗效。罗莫佐单抗对于骨密度的改善作用，使进一步降低骨质疏松性骨折风险成为可能。

骨微结构的破坏是骨质疏松症最主要的病理性改变之一。骨微结构损伤会导致骨强度下降，骨折风险增加。骨重建失衡是骨质疏松症患者骨微结构损伤的主要原因。抗骨质疏松药物可以调节骨重建，从而改善骨微结构。目前抗骨质疏松药物主要包括抗骨吸收药、促骨形成药两大类。抗骨吸收药物[包括双膦酸盐、核因子κB受体活化因子配体（receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand，RANKL）抑制剂等]一方面抑制骨吸收，防止骨小梁体积、数目及连接性的进一步损失；另一方面抑制骨重建，给骨重建单元提供更多时间来提高骨矿化程度。促骨形成药物（包括特立帕肽和阿巴洛肽）通过刺激骨重建及一定程度的骨塑建促使骨代谢正平衡（骨形成大于骨吸收）；从而增加骨小梁数目，改善骨小梁结构。除以上两类药物之外，硬骨抑素抗体（如Romosozumab）可以中和硬骨抑素，具有双向作用，既可刺激骨形成，又可抑制骨吸收，对松质骨及皮质骨微结构的改善均有一定效果。既往有众多研究证实了各类抗骨质疏松药物在改善骨微结构、提升骨质量方面的疗效，但RANKL抑制剂促进骨塑建的具体作用机制、双膦酸盐对皮质骨孔隙度的影响等方面仍需要进一步研究。

骨质疏松症是一种严重危害老年人健康的疾患。目前临床上治疗骨质疏松的药物主要有骨矿化促进药、骨吸收抑制药和骨形成促进药，可供选择种类仍然有限，亟待更多的基础研究成果向临床转化。本文将阐述骨质疏松基础领域新的潜在的治疗靶点和相关机制的研究现状：(1)骨质疏松发生发展的病理生理机制：骨重塑过程中的免疫调节(RANK/RANKL通路和WNT通路)；(2)单克隆抗体生物制剂研究(抗骨硬化蛋白Romosozumab)与骨质疏松；(3)细胞因子(骨形态发生蛋白、转化生长因子-β、生长激素和胰岛素样生长因子-1)与骨质疏松；(4)转录因子(GATA4、SFRP1、Tph1和DDK1)与骨质疏松；(5)干细胞与骨质疏松；(6)其他："骨骼-肠道菌群"调节轴和miRNAs等。

The mechanisms underlying the bone disease induced by diabetes are complex and not fully understood; and antiresorptive agents, the current standard of care, do not restore the weakened bone architecture. Herein, we reveal the diabetic bone signature in mice at the tissue, cell, and transcriptome levels and demonstrate that three FDA-approved bone-anabolic agents correct it. Diabetes decreased bone mineral density (BMD) and bone formation, damaged microarchitecture, increased porosity of cortical bone, and compromised bone strength. Teriparatide (PTH), abaloparatide (ABL), and romosozumab/anti-sclerostin antibody (Scl-Ab) all restored BMD and corrected the deteriorated bone architecture. Mechanistically, PTH and more potently ABL induced similar responses at the tissue and gene signature levels, increasing both formation and resorption with positive balance towards bone gain. In contrast, Scl-Ab increased formation but decreased resorption. All agents restored bone architecture, corrected cortical porosity, and improved mechanical properties of diabetic bone; and ABL and Scl-Ab increased toughness, a fracture resistance index. Remarkably, all agents increased bone strength over the healthy controls even in the presence of severe hyperglycemia. These findings demonstrate the therapeutic value of bone anabolic agents to treat diabetes-induced bone disease and suggest the need for revisiting the approaches for the treatment of bone fragility in diabetes.

硬骨素(Sclerostin)是由硬化性骨病(sclerosteosis,SOST)基因编码的蛋白质,可以通过与低密度脂蛋白受体相关蛋白5/6(low density lipoprotein receptor-related protein,LRP5/6)结合达到拮抗Wnt蛋白并抑制成骨的作用,已经作为新的药物靶点用于抗骨质疏松药物研发.目前,围绕Sclerostin单克隆抗体已经进行了许多基础研究和临床研究,结果提示该类药物可以提高骨量、促进骨形成、抑制骨吸收,对于骨质疏松有一定治疗效果.但该类药物应用后的副反应,对骨折的影响等方面的研究数据尚不足,有待完善进一步研究.

背景:骨硬化蛋白的研究为骨质疏松的治疗提供了一个新的方向,通过促进骨生成,抑制骨吸收改善骨质疏松.目的:系统梳理骨硬化蛋白与骨质疏松相关文献,为进一步研究和促进骨硬化蛋白应用于骨质疏松的临床治疗和预防提供理论支持,提高骨质疏松的诊断和治疗效果.方法:以“Osteoporosis,Sclerostin,Sclerosteosis,Wnt/β-catenin,LRP5/6,Sclerostin antibody,Sclerostin and life style,Romosozumab、Blosozumab”为英文检索词,检索PubMed数据库相关文献,经过筛选对其中的58篇文献进行分析探讨.结果与结论:①骨硬化蛋白的缺失或合成减少能促进骨的生成,骨硬化蛋白抗体在动物实验和临床试验中表现良好,能很好的促进骨生成,抑制骨吸收;②临床Ⅲ期试验结果支持前期试验所表现出的骨硬化蛋白单克隆抗体在骨代谢中的双重作用,表现出较好的治疗骨质疏松的应用前景;③研究发现血清骨硬化蛋白水平与生活方式关系密切,具体的对应关系还需进一步的验证;④大量的实验结果支持骨硬化蛋白应用于临床,骨硬化蛋白的研究为骨质疏松的预防和治疗提供一个新的方向.

骨质疏松症是骨强度下降导致骨折危险性升高的一种骨骼疾病.破骨细胞是人体唯一的骨吸收细胞,与骨质疏松症的发生密切相关,近年来对于破骨细胞与骨吸收有了较深入的研究,并研发了多种抗骨吸收的靶向药物.本文结合国内外研究简述破骨细胞与核因子κB受体活化因子配体(receptor activator for nuclear factor-κB ligand,RANKL)/核因子κB受体活化因子(receptor activator for nuclear factor-κB,RANK)/骨保护素(orthopantomography,OPG)信号通路、Wnt/β-catenin信号通路、细胞因子、组织蛋白酶K和Src激酶之间的关系,并对新型骨吸收抑制剂RANKL的单克隆抗体Denosumab、Wnt信号传导拮抗剂Romosozumab、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)拮抗剂、白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)受体拮抗剂Tocilizumab、组织蛋白酶K抑制剂Odanacatib、Src激酶抑制剂Saracatinib等进行综述,为骨质疏松症的防治提供相关依据.

骨硬化蛋白(sclerostin)是骨形成的负性调节因子,通过抑制Wnt/β-连环蛋白(β-catenin)信号通路,抑制成骨细胞的成骨作用.骨硬化蛋白抗体(sclerostin monoclonal antibody,Scl-Ab)则通过拮抗其对骨形成的负向调节作用而保证Wnt/β-catenin信号通路的正常传导.相比其他促骨形成的药物,Scl-Ab在促进新骨形成的同时,避免刺激破骨活动.目前已经研制出多种Scl-Ab,其中最具代表性的Romosozumab已经完成了临床Ⅲ期实验,证明其可以显著促进骨形成,降低骨吸收.但其临床疗效和安全性仍在探讨,还需进一步的长期研究.本文对Scl-Ab的临床研究进行综述,以期为相关实验研究和临床治疗提供理论基础.

romosozumab是一种IgG2人源化单克隆抗体,可以结合和抑制硬化蛋白,促进骨形成,减少骨吸收,改善骨密度,降低骨折发生率,具有良好的可耐受性.该药已被欧盟、澳大利亚、加拿大、日本、韩国和美国批准用于治疗骨折风险较高的骨质疏松症患者.本文对该药的作用机制、药动学特征、临床疗效、安全性、用法用量等方面进行综述.

Romosozumab是一种人源性单克隆抗体药物,在生物体内与骨硬化蛋白相结合可以明显增加骨量形成,同时减少骨吸收,具有双重调节作用,是一种全新类型的治疗骨质疏松药物.适应症主要为绝经后女性骨质疏松患者和具有高骨折倾向的老年男性患者,初步临床试验证明具有良好的疗效和安全性,临床应用前景值得期待.本文将对Romosozumab治疗骨质疏松的研究进展进行综述.