目的:探讨阿尔茨海默病(AD)患者脑内tau蛋白沉积和脑萎缩情况并探索二者之间及其与认知功能障碍的关系。方法:回顾性分析2017年4月至2019年10月间在解放军总医院就诊的26例AD患者[男12例，女14例，年龄(70.7±12.2)岁]和19名认知功能正常的健康对照(CN)者[男9名，女10名，年龄(65.6±8.1)岁]。所有受试者均行 18F-(S)-6-[(3-氟-2-羟基)丙氧基]-2-(4-甲基氨基苯基)喹啉(THK5317) PET/MR显像，计算每个受试者标准摄取值比值(SUVR)和灰质体积(GMV)。使用一般线性模型进行GMV和SUVR的组间比较，应用Pearson相关分析逐体素分析GMV与SUVR的相关性以及大脑皮质平均GMV、平均SUVR与简易精神状态检查量表(MMSE)评分之间的相关性。 结果:与CN者相比，AD患者在外侧颞叶、额叶、后扣带回/楔前叶及枕叶存在 18F-THK5317异常摄取，2组间SUVR差异有统计学意义(2.18±0.54和1.78±0.09、2.13±0.50和1.82±0.06、2.03±0.45和1.69±0.08、2.18±0.57和1.76±0.10； t值：2.58～6.57,均 P<0.001)；在内侧颞叶、后扣带回/楔前叶及眶额部存在GMV显著缩小( t值：3.67～8.85，均 P<0.001)。相关分析显示，在AD患者中，SUVR与GMV在双侧外侧颞叶、前额叶中线区及眶额叶存在显著负相关( r值：-0.52～-0.43，均 P<0.05)；大脑皮质平均SUVR( r＝-0.599， P＝0.001)、平均GMV( r＝0.443， P＝0.023)均与MMSE评分有显著相关性。 结论:AD患者存在大脑皮质 18F-THK5317异常摄取及GMV缩小，两者与认知功能的减退存在显著相关性。

目的 研究SARS-COV-2 Mpro抑制剂2-(2-氯苯基)-7-(异喹啉-4-基)-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-6,8-二酮(1)的合成方法,为其深入研究和其衍生物的合成提供借鉴方法.方法 以(2-氯苯基)乙酸甲酯为起始原料,经亲电取代、还原、磺酰化、环化、选择性水解得到3-(2-氯苯基)-1-乙氧羰基环丁烷-1-甲酸(6),在三乙胺存在下,化合物 6 与叠氮磷酸二苯酯反应,生成的酰基叠氮化合物经Curtius重排生成相应的异氰酸酯;再与4-氨基异喹啉反应,并在碳酸钠的作用下进一步环合生成目标化合物.结果 中间体及目标化合物的化学结构经1 H-NMR、13 C-NMR、ESI-MS确证.结论 对化合物6 的合成路线进行了优化;通过化合物6 获得了一条更精简的化合物1 的合成路线,该路线既避免了有毒的三光气的使用,也避免了副反应的发生;通过制备型HPLC得到化合物 1 的两个顺反异构体,并使用NOESY确定了化合物的构型.

7-[4-(哌嗪-1-基)丁氧基]喹啉-2-(1H)-酮(1)是依匹哌唑的关键中间体.该研究以1,4-二卤代丁烷为原料,先和邻苯二甲酰亚胺化合物反应,得到N-烃基化邻苯二甲酰亚胺,再和羟基喹啉酮醚化,经过Gabriel反应得到喹啉酮胺衍生物,将所得喹啉酮胺与N,N-双(2-氯乙基)氨基甲酸叔丁酯闭环得到Boc保护的1,最后用HCl/MeOH脱保护得1,总收率为22％,纯度99％.

目的 在喹啉环的C-2 位引入亲脂性苯胺基团,C-7 位引入亲水性基团,得到新型 2-苯氨基喹啉衍生物,探究其抗肿瘤细胞增殖活性.方法 以DL-苯丙氨酸、L-苯丙氨酸和D-苯丙氨酸为原料合成关键中间体,与喹啉母核连接合成一系列 2-苯氨基喹啉衍生物.采用CCK-8 法测试目标化合物对人肝癌细胞(HepG2)和非小细胞肺癌细胞(A549)的抗增殖活性.通过Autodock软件测试目标化合物与血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)、表皮生长因子受体(epidermal growth factor,EGFR)蛋白的结合效果.结果 合成了 16 个新型 2-苯氨基喹啉衍生物,经 1H NMR、LC-MS 确证其结构.体外抗肿瘤实验结果表明,目标化合物 T-7与T-8的抗肿瘤活性与阳性对照药吉非替尼以及乐伐替尼相当.Autodock软件预测结果与体外抗肿瘤实验结果一致.结论 新型 2-苯氨基喹啉衍生物具有抗肝癌和非小细胞肺癌的作用,为进一步探究喹啉衍生物类抗肿瘤药物打下基础.

目的 研究蒙药苏格木勒-4对失眠大鼠的代谢影响,初步探讨其改善失眠的可能机制.方法 采用夹尾刺激和腹腔注射对氯苯丙氨酸溶液复合造模法建立慢性应激失眠大鼠模型.将24只雄性大鼠随机分为正常组、模型组、地西泮组(阳性对照,0.92 mg/kg)和苏格木勒-4组(5.2 g/kg),每组6只.从夹尾刺激第7天开始,苏格木勒-4组、地西泮组大鼠开始灌胃给药,正常组、模型组大鼠灌胃等体积蒸馏水,每天灌胃1次,连续14 d.利用水迷宫实验测试大鼠的学习和记忆能力,利用无创睡眠活动监测系统对大鼠24 h睡眠时间进行监测.采用超高效液相色谱串联质谱技术对大鼠血清和海马组织进行代谢组学研究.使用多元统计分析方法对各组大鼠血清和海马组织中差异代谢物进行分析,筛选各组间的差异代谢物以及代谢通路.结果 与正常组比较,模型组大鼠的逃避潜伏期显著延长、穿越平台次数显著减少、平均24 h睡眠时间百分比显著降低(P＜0.05).与模型组比较,地西泮组和苏格木勒-4组大鼠上述指标水平均显著改善(P＜0.05).代谢组学研究发现,大鼠血清和海马组织中共鉴定出5-羟基吲哚乙酸、犬尿氨酸、犬尿喹啉酸、5-羟色胺、硫酸苯酚、1-羧基乙基酪氨酸、3-(4-羟基苯基)乳酸、N-乙酰基酪氨酸、酪氨酸共9个差异代谢物,主要涉及色氨酸和酪氨酸2条代谢通路.结论 苏格木勒-4可以改善失眠大鼠睡眠时间和行为学表现,其机制可能与调节色氨酸、酪氨酸等氨基酸代谢途径有关.

一、以下词汇在文中首次出现时可直接用英文或英文缩略词ABC(亲和素-生物素过氧化物酶体系)Akt(蛋白激酶B)Annexin Ⅴ(膜联蛋白Ⅴ)BCA(二喹啉甲酸)BCIP(5-溴-4-氯-3-吲哚基磷酸盐)Bcl-2(B淋巴细胞瘤-2基因)BrdU(5-溟脱氧尿嘧啶核苷)BSA(牛血清清蛋白)Cas(CRISPR 关联)Caspase(含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶)CCK-8(细胞计数试剂盒8)CRISPR(成簇规律间隔短回文重复序列)CT(计算机X线断层摄影术)DAB(二氨基联苯胺)

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目的:分析测定新会柑酵素中总黄酮、多糖、蛋白质、氨基酸4类成分的含量,为新会柑酵素综合利用开发提供依据.方法:黄酮采用超声法提取,紫外分光光度法定量;多糖采用水提醇沉法提取,苯酚-硫酸法定量;蛋白质采用细胞裂解法提取,二喹啉甲酸(BCA)试剂盒定量;氨基酸采用超声法提取,茚三酮比色法定量.结果:新会柑酵素A、新会柑酵素B、新会柑肉酵素缩液C中的总黄酮含量分别为0.327 8％、0.122 9％、0.441 4％,多糖含量分别为0.656 3％、0.268 2％、0.242 3％,蛋白质含量分别为6.636 0％、1.388 4％、4.847 2％,氨基酸含量分别为0.527 4％、0.155 8％、0.925 7％.结论:建立了新会柑酵素的总黄酮、多糖、蛋白质、氨基酸的含量测定方法,结果表明,4类成分含量丰富,新会柑酵素具有良好的保健与营养价值.

目的 从印度洋深海沉积物中分离可培养海洋放线菌,对获得的一株海洋微生物进行抗革兰阴性菌活性物质研究.方法 设计11种分离培养基进行海洋放线菌分离,通过16S rRNA基因序列比对分析确定菌株分类;利用多种色谱方法,对菌株IMB 16-059产生的活性物质进行分离纯化,通过波谱学和化学方法鉴定其结构.结果 根据菌落表型共分离得68株微生物,经16S rRNA分析表明,其中34株属于放线菌门,覆盖5科5属;其余属于厚壁菌门和变形菌门.25株发酵产物显示出抗革兰阴性菌活性.从赤杆菌IMB 16-059中分离鉴定了6个化合物,其结构分别确定为L,L-环(脯氨酸-丙氨酸)(1),L,L-环(脯氨酸-酪氨酸(2)),D,L-环(脯氨酸-酪氨酸)(3),邻氨基苯甲酸(4),胸腺嘧啶(5),1H-喹啉-4-酮(6).化合物1和4显示出抗铜绿假单胞菌活性,在样品浓度为20μg/片时,抑菌圈直径分别为13和20mm.结论 印度洋深海沉积物蕴含丰富的微生物类群,其发酵产物显示出较好的抗革兰阴性菌活性,可为新抗生素发现提供重要的菌种资源.

来那替尼(neratinib,NerlynxTM),化学名为(E)-N-{4-{ [3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基}-4-二甲胺基-2-丁烯酰胺,是一种口服有效、不可逆的酪氨酸激酶抑制剂,其常见的不良反应包括腹泻、恶心、腹痛、疲劳、皮疹、体质量减轻和尿路感染等[1].研究发现使用曲妥珠单抗耐药的原因之一是由于HER1(EGFR)的旁路扩增,HER1与HER2因子在下游的信号通路中有交叉作用,通过旁路激活引发肿瘤发展,而来那替尼广泛的靶点覆盖可以很好的避免此类耐药性的产生[2],这是其逆转耐药的原因之一.来那替尼最早由美国Wyeth(惠氏公司)研发,201 1年授权给美国Puma Biotechnology(原辉瑞公司)负责研发、上市、生产和销售.