目的:探讨拷贝数变异（CNV）检测技术在精神发育迟滞/发育迟缓患儿（MR/DD）遗传分子诊断中的应用。方法:收集2018年3月至2020年2月来我院就诊的MR/DD患儿167例为研究对象，知情同意抽取患儿血DNA，运用SNP-array全基因组染色体芯片技术检测，按照标准的微阵列操作手册进行杂交、洗涤及全基因组扫描，扫描数据通过相应的计算机软件进行分析，针对发现的异常CNV，通过查询国际病理性CNVs数据库（ClinGen、ClinVar、DECIPHER、OMIM）、正常人基因组变异数据库（DGV）以及PubMed文献数据库等，结合临床表型关联分析，找到致病区域及致病候选基因。结果:167例精神发育迟滞患儿中携带致病性拷贝数异常者25例，检出阳性率14.97%。其中，不同缺失/重复区域长度范围为0.66~70.7 Mb；缺失型19例，重复型5例，缺失伴重复型1例。其中Prader-Willi综合征/Angelman综合征比例最高7例，22q11.2微缺失综合征5例，及Wolf-Hirschhorn综合征2例，Jacobsen Syndrome综合征2例。结论:拷贝数变异是MR/DD患儿的重要病因之一，SNP-array技术分辨率高、准确性好等优点，是精神发育迟滞/发育迟缓患儿遗传学诊断的有力工具，同时为研究表型与基因型的关联分析、发病机制等提供一个良好的技术。

目的:分析11例22q11.2区域微重复胎儿的产前诊断结果及出生后表型特征。方法:2016年1月至2020年2月在杭州市第一人民医院进行产前诊断、染色体核型以及染色体微阵列分析（CMA）者共2 969例，结果为22q11.2区域微重复胎儿共11例。对胎儿表型、遗传学结果、妊娠结局及出生后临床表现进行回顾性分析。结果:11例胎儿在22q11.2区域内有经典的3.0 Mb微重复［即腭面心综合征（DiGeorge and velocardiofacial syndromes，DGS/VCFS）］6例、1.5 Mb近端微重复1例及远端小片段微重复4例。家系遗传背景：遗传7例，新发2例，未验证（拒绝验证）者2例。胎儿超声检查显示：结构异常2例（室间隔缺损和无脑儿），胎儿生长受限2例，无结构异常7例。妊娠结局：引产4例，其中2例为产科筛查高风险、经典的3.0 Mb微重复、超声检查未见异常，1例为高龄、经典的3.0 Mb微重复、超声检查诊断为胎儿生长受限，1例为胎儿超声检查异常、远端小片段微重复、超声检查无脑畸形；足月分娩7例（经典的3.0 Mb微重复3例、1.5 Mb近端微重复1例及远端小片段微重复3例），出生后均进行随访，异常表型3例（生长发育落后等），无明显异常表型4例。结论:22q11.2微重复胎儿的临床表型无特异性，出生后表型多样，需加强专业遗传咨询和长期随访，孕妇及其家属需充分了解可能出现的临床表型并做出知情选择。

目的:分析22q11.2不同区域拷贝数变异病例的产前超声表型、拷贝数变异的亲代来源及妊娠结局，并分析基因型-表型的对应关系。方法:收集染色体微阵列分析提示为单纯22q11.2区域拷贝数变异的25例产前病例(13例为22q11.2拷贝数缺失，12例为22q11.2拷贝数重复)，分析其产前表型，运用多重连接探针扩增技术对拷贝数变异进行溯源分析，并随访其妊娠结局以及出生后的生长发育情况。结果:在25例22q11.2拷贝数变异的病例中，涉及 TBX1基因区域拷贝数变异者的超声表型多为心血管系统异常，涉及 CRKL基因区域拷贝数变异的表型多为多囊性肾发育不良，远端区域拷贝数变异(涉及 SMARCB1基因)的超声表型均为神经系统异常。在25例中，12例(48%)为新发突变，5例失访，12例终止妊娠，8例已出生，其中7例生长发育正常，1例A-D区域拷贝数缺失产前超声提示心血管系统异常，新生儿心脏超声与产前一致，并出现吞咽困难、吸奶无力、生长发育迟缓等情况。 结论:22q11.2区域拷贝数变异的产前表型多样，与区域内基因的功能相关。颈后透明层增厚可作为22q11.2近端拷贝数变异的早期超声表型，仍需更多的研究来了解各区域拷贝数变异的性质及基因功能，从而为遗传咨询提供帮助。

目的 对3例21部分三体病例进行检测和分析,明确其重复片段的大小,探讨其基因型与表型的对应关系.方法 应用G显带染色体核型分析以及单核苷酸多态性微阵列芯片(single nucleotide polymorphism array,SNP array)对病例进行检测.结果 SNP array检测提示3例患者以及其中1例患者的母亲存在21号染色体部分重复,重复的位置和大小不一.例1的21q22.11q22.3区存在12.35 M b的重复,涉及唐氏综合征关键区,为新发突变;例2的9p24.3p13.3区存在35.32 M b的重复合并21q11.2q21.3区14.42 M b的重复.其中9号染色体的重复包含9 p部分三体综合征的关键区,但21号染色体的重复未包含唐氏综合征关键区,且继承自其母亲;例3的21q11.2q21.1区存在4.17 M b的4倍重复,未包含唐氏综合征关键区,且为嵌合体,其母亲的21q11.2q21.1区存在4.17 M b的3倍重复,亦为嵌合体.结论 21部分三体有多种形式,临床表型异质性较大.联合应用多种检测技术尤其是SNP array对于诊断21部分三体、明确基因型和表型的对应关系至关重要.

目的 应用染色体微阵列分析(chromosome microarray analysis,CMA)探讨胎儿室间隔缺损(ventricular septal defect,VSD)的病因.方法 选取248例产前超声提示为VSD伴或不伴其他结构畸形的胎儿,将其分为单纯VSD组、VSD合并其他心内异常组、VSD合并心外异常组(包括其他畸形和超声软指标异常)以及VSD合并心内外异常组.对所有胎儿进行常规染色体分析,对6例核型为异常者以及部分核型为正常者进一步进行CMA检测,随访所有胎儿的妊娠结局,对新生儿随访至1岁.结果 在248例胎儿中,共发现60例核型异常(包括50例数目异常、7例结构异常、3例嵌合体),检出率为24.2％.CMA检测明确了6例核型异常者衍生染色体的来源和性质,其中2例的缺失区段包含Wolf-Hirschhorn 综合征的关键区域,其中包含的WHSC1、LBX1、LDB3、BBS10等可能是先天性心脏病的候选致病基因.在143例核型正常的胎儿中,CMA在11例中发现了致病性拷贝数变异(copy number variants,CNVs),检出率为7.7％(11/143),其长度介于0.33～4.53 Mb,其中9例为已知的微缺失或微重复综合征,包括22q11.2微缺失综合征、17p11.2微缺失综合征(Smith-Magenis综合征)、17p13.3微缺失综合征(Miller-Dieker综合征)、1p36微缺失综合征、1q21.1微重复综合征和4q缺失综合征.其致病性CNVs所包含的可能与VSD相关的致病基因包括TBX1、LZTR1、FAT1、AKAP10、SKI、PRDM26、GJA5、ERCC4以及YWHAE.在CMA结果正常的新生儿中,48.4％的VSD在出生后1年内自然闭合.结论 CMA技术可将胎儿VSD的遗传学病因检出率提高7.7％,但不同组别的VSD胎儿之间致病性CNVs的检出率无明显差异.对于染色体核型正常的VSD胎儿,建议进一步行CMA分析.

目的 了解中国南方Prader-Willi综合征(PWS)患儿临床表现及分子特征,为临床筛查和进一步行分子诊断提供依据.方法 分析2012年11月至2014年11月于广州市妇女儿童医疗中心经微阵列比较基因组杂交(Array-CGH)和/或甲基化特异性PCR(MS-PCR)方法确诊为PWS患儿的临床表现和分子分型资料.结果 共诊断PWS患儿27例,其中Array-CGH确诊21例,MS-PCR确诊13例,确诊年龄16 d～16岁;男13例(48.1％),女14例(51.9％).对包括7例经Array-CGH检查在内的13例患儿行MS-PCR均出现170 bp母源片段而缺失100 bp父源片段;21例经Array-CGH确诊患儿中,18例15q11.2-q13.1区域缺失,平均片段缺失长度为(5.48 ±0.51) Mb,单纯缺失型18例患儿根据DECIPHER数据库(基于Ensembl资源的人类基因组拷贝数异常数据库)分为缺失Ⅰ和缺失Ⅱ,其中缺失Ⅰ6例,缺失Ⅱ12例,2种缺失型患儿临床表现差异均无统计学意义(P均＞0.05),2例15q11.2-q13.1区重复,1例复合杂合性79.58 Mb缺失.27例患儿均有新生儿肌张力低下和婴儿期喂养困难(100.0％),22例不哭或哭声微弱(81.5％),25例性腺发育不良(92.6％),22例皮肤色素减退(81.5％).14例1岁以上患儿中,均出现不同程度的精神运动发育迟缓和认知行为异常(100.0％),13例存在不同程度语言发育落后和/或清晰度异常(92.9％),13例(92.9％)在1～6岁[(2.80±1.32)岁]开始食欲旺盛、体质量增长过快,12例(85.7％)存在肥胖症和睡眠障碍.结论 中国南方单纯缺失型PWS患儿中缺失Ⅰ和缺失Ⅱ临床表现差异无统计学意义.中国南方PWS患儿普遍存在典型的临床特征,可作为进一步行PWS分子诊断的初步筛选指标.

目的:探讨22 q11.2区微重复与临床表型之间的关系,为遗传咨询提供依据.方法:对2015年2月至2017年3月在杭州市妇产科医院、丽水市妇幼保健院产前诊断中心接受羊水穿刺产前诊断,染色体微阵列分析(CMA)报告为22 q11.2区微重复的8例胎儿的产前诊断指征、胎儿超声检查情况、染色体核型、父母CMA检测结果、妊娠结局、出生后的生长发育情况进行回顾性分析.结果:8例胎儿产前血清学筛查结果21三体高风险6例、胎儿颈项皮肤皱褶(NF)增厚1例、母亲染色体平衡易位1例.胎儿超声检查结果胎儿NF增厚1例,胎儿侧脑室增宽1例,未发现异常6例.CMA检测结果提示,22 q11.2区域微重复片段大小为651 kb～3.2 Mb.6例胎儿通过父母的CMA溯源,均来自正常表型的父母一方,2例父母拒绝溯源.引产2例,继续妊娠6例.继续妊娠胎儿出生时外观正常,随访至今最大年龄3.5岁,生长发育和心理发育正常5例,生长迟缓1例.结论:本组22 q11.2区微重复胎儿出生前后无特异的临床表现,均遗传自无任何异常症状的父母一方,提示对22 q11.2微重复胎儿应当慎重处理.

目的 探讨全基因组染色体微阵列分析(CMA)及核型分析在颈项透明层(NT)增厚胎儿中的临床检测效能和价值,分析NT增厚在染色体显微及亚显微水平上的遗传学发病原因.方法 选取2017年1月1日—2018年9月30日在安徽省妇幼保健院产前诊断中心就诊的62例早孕期(11～13+6周)孕妇,经超声检查提示胎儿NT厚度≥2.5 mm,经羊水穿刺获取标本,再行标准的"核型分析+CMA"检查,确定遗传学诊断,结合临床资料分析检测结果 .结果 ①核型分析的检出率为16.13％(10/62),其中唐氏综合征5例,18三体综合征2例,1例嵌合体,另有2例结构畸变;CMA总检出率为24.19％(15/62),7例非整倍体与核型结果一致,8例为染色体微缺失/微重复.②按照NT值分组,核型分析和CMA在2.5 mm≤NT<3.5 mm、3.5 mm≤NT<4.5 mm、NT≥4.5 mm组中检出率分别为13.33％(4/30)/20.00％(6/30)、22.73％(5/22)/22.73％(5/22)、10.00％(1/10)/40.00％(4/10).③受检样本中3例核型与CMA结果不符,1例核型为46,XN(28)/47,XN,+mar(14),CMA显示12p13.33p11.1区段发生2次重复,1例核型为46,XN,t(1:16)(q41:q23)pat,CMA正常,1例核型提示18号衍生染色体46,XN,der(18),CMA提示18p11.32p11.21区带存在14.9 Mb缺失,同时Yp11.31p11.2区域存在约8.2 Mb重复.在52例核型正常、NT增厚的胎儿中,CMA额外检出6例(11.54％)亚显微拷贝数变异(CNV),大小介于459 kb～2.03 Mb,涉及1q21.1q21.2、2q13、Xq28、11p15.4等区带.结论 胎儿NT增厚与染色体异常关系密切,且随NT值升高合并染色体病风险增大,CMA能检测传统核型分析无法识别的染色体微缺失/微重复,建议对NT增厚胎儿,应采用核型分析+CMA的标准遗传学诊断模式.