目的:探讨胰岛淀粉样多肽（IAPP）对阿尔茨海默病（AD）小鼠脑组织中长链非编码RNA（LncRNA）和信使RNA（mRNA）表达谱的影响。方法:选取7月龄雄性APP/PS1转基因AD模型小鼠10只，体质量20～30 g。将AD模型小鼠按数字表法随机分为IAPP干预组和对照组，每组5只。IAPP干预组小鼠腹腔内注射0.5 μmol/L的IAPP（200 μg/kg），每日1次。对照组小鼠腹腔注射相同剂量的磷酸盐缓冲液。两组小鼠干预时间均为10周。干预完成后，颈椎脱位处死小鼠，开颅剥离完整脑组织提取总RNA。应用基因芯片技术获得2组小鼠脑组织LncRNA和mRNA表达谱，筛选出差异表达的LncRNA和mRNA。在差异表达的LncRNA和mRNA中随机选取6个LncRNA，采用实时定量聚合酶链反应（qRT-PCR）验证基因芯片结果的可靠性。将筛选出的差异表达的mRNA与基因本体论（GO）数据库的各条目比对，从分子功能、生物过程和细胞成分3个领域行GO富集分析；使用京都基因和基因组百科全书（KEGG）数据库行信号通路富集分析。结果:实验过程中小鼠死亡4只，每组2只。IAPP干预组与对照组比较，显著差异表达的LncRNA共有902个，其中显著上调238个、显著下调664个；显著差异表达的mRNA共555个，其中显著上调236个、显著下调319个。qRT-PCR检测验证LncRNA的表达情况，与对照组比较，IAPP干预组AD小鼠脑组织中AK034056、Spock3表达上调，Map3k8、rgs20、Rint、Ppp2r1b表达下调，差异均有统计学意义（ P值均<0.05）。qRT-PCR检测结果与芯片结果相符。GO富集分析：555个差异表达的mRNA，富集得到2 224个GO条目，其中显著上调的差异表达mRNA具有蛋白质结合、细胞周期等分子功能，与催化复合物、蛋白质复合物等细胞组分相关，参与了细胞代谢、高分子代谢等生物过程；显著下调的差异表达mRNA具有G蛋白偶联受体活性、跨膜信号受体活性等相关分子功能，与细胞黏附复合物、整合素复合物等细胞组分相关，参与G蛋白偶联受体信号通路、生物过程的调节等生物学过程。KEGG通路富集分析：555个差异表达的mRNA，富集得到62个通路，其中显著上调的差异表达mRNA富集评分较高的通路为神经退行性变的途径、阿尔茨海默病通路、氧化磷酸化通路、GABA能突触通路等，显著下调的差异表达mRNA富集评分较高的通路为钙信号通路、趋化因子信号通路、磷酸肌醇代谢通路、神经活性配体-受体相互作用通路、白细胞介素-17信号通路等。 结论:IAPP干预使AD小鼠脑组织 LncRNA、mRNA表达谱发生显著变化。差异表达的mRNA分别参与多种不同的生物学过程，差异表达的LncRNA可能通过调控相关mRNA的表达，发挥其生物学功能。

目的:探讨阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)转基因小鼠在恐惧记忆活动中峰电位与场电位Gamma节律之间的内在联系。方法:将6月龄APP/PS1/tau三转基因(3xTg)小鼠和野生型(WT)小鼠分为3xTg组和WT组，每组10只。无菌条件下在每组小鼠海马内埋置电极，两周后进行条件恐惧箱的行为学实验。通过小鼠头部埋置的无线遥测装置同步监测分析Gamma节律、Spike和Burst发放频率的变化情况，最后使用熵值计算Gamma节律与Spike的相关性。结果:(1)在行为学实验中，3xTg小鼠因条件刺激引起的僵直比率为[(54.07±2.32)%]，显著低于WT小鼠[(76.21±2.88)%]( t＝4.796， P<0.01)。(2)同步记录到WT小鼠在Pre-CS期Gamma节律的功率为[(11.574±1.147)dB]，给予CS后上升为[(18.108±1.177)dB]( t＝3.386， P<0.01)。3xTg组在给予CS之后Gamma功率[(12.346±1.345)dB]明显低于WT组( t＝3.423， P<0.01)。(3)WT小鼠在Pre-CS阶段Spike发放频率为[(5.667±1.475)次/s]，给予条件刺激后显著升高[(11.008±1.335)次/s]( t＝3.542， P<0.01)。而3xTg小鼠的Spike发放频率在CS之后为[(5.249±1.033)次/s]明显低于WT组( t＝4.788， P<0.01)。(4)WT组在Pre-CS和CS阶段Burst间隔时间分别为[(0.550±0.043)s]和[(1.075±0.034)s]，可见WT组Burst发放频率在给予条件刺激之后显著增加( t＝5.188， P<0.01)。而3xTg组经过条件刺激后发放间隔为[(0.619±0.033)s]，显著低于WT组( t＝3.352， P<0.01)。(5)给予条件刺激后，WT小鼠的Spike-Gamma熵值曲线始终高于3xTg小鼠，其中WT组和3xTg组的相关性最高值分别为(0.403±0.031)和(0.314±0.028)，3xTg组的Spike-Gamma相关性与WT小鼠相比显著下降( t＝3.372， P<0.01)。 结论:AD恐惧记忆的缺陷可能是由于Spike-LFP(Gamma)发放不协调导致的。

目的:探究酪氨酸激酶结合蛋白(TYROBP)通过磷酯酰肌醇-3-激酶/丝氨酸苏氨酸激酶(PI3K/AKT)信号通路神经炎症及自噬过程的影响。方法:15月龄的C57BL/6J、 TYROBP－/－、淀粉样前体蛋白/早老素1( APP/ PS1)转基因雄性小鼠各10只，分为3组。八臂迷宫实验和新物体识别实验检测动物的学习记忆能力；免疫荧光检测小胶质细胞、NOD样受体家族3(NLRP3)炎症小体的活化情况；实时荧光定量聚合酶链式反应(Real-time PCR)检测炎症因子肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)、白介素-1β(IL-1β)mRNA表达情况；蛋白免疫印迹法(Western blot)检测NLRP3、裂解的半胱氨酸蛋白酶1(cleaved Caspase-1)、选择性自噬接头蛋白1(SQSTM1)、微管相关蛋白轻链3B Ⅱ(LC3B Ⅱ)、TYROBP、p-PI3K、PI3K、p-AKT、AKT蛋白的表达水平。 结果:与同月龄C57BL/6J小鼠相比， APP/ PS1小鼠学习记忆能力显著降低(均 P<0.05)；脑组织NLRP3炎症小体活化增加( P<0.05)，小胶质细胞呈激活状态，炎症因子TNF-α、IL-6、IL-1β的mRNA和蛋白表达水平均增加(均 P<0.05)；自噬相关蛋白LC3B-Ⅱ、SQSTM1表达增加(均 P<0.05)；TYROBP、p-PI3K、p-AKT表达增加(均 P<0.05)。与同月龄C57BL/6J小鼠相比， TYROBP－/－小鼠炎症因子TNF-α、IL-6、IL-1β的蛋白表达下降(均 P<0.05)，LC3B Ⅱ、SQSTM1、p-PI3K、p-AKT表达减少(均 P<0.05)。 结论:TYROBP可能通过激活PI3K/AKT信号通路促进炎症反应、抑制自噬过程，参与AD的发生发展。

目的:研究脑苷肌肽对APP/PS1阿尔茨海默病模型小鼠脑内胶质纤维酸性蛋白(GFAP)和神经元核抗原(NeuN)表达的影响。方法:5月龄APP/PS1双转基因模型小鼠36只，数字抽签随机分为模型组(氯化钠6.6 ml·kg -1·d -1腹腔注射)、脑苷肌肽组(脑腺苷肌肽6.6 ml·kg -1·d -1腹腔注射)、多奈哌齐组(多奈呱齐2 mg·kg -1·d -1灌胃)，每组12只，同月龄C57BL/6J小鼠12只为正常对照组，连续给药6周，取脑组织进行免疫组化染色检测β淀粉样蛋白(Aβ)、GFAP及NeuN的表达并定量分析。 结果:免疫组化染色结果显示，模型组小鼠的Aβ、GFAP表达均高于正常对照组，(0.147±0.068)%比0%、(61.750±22.020)个比(26.000±4.598)个(均 P<0.05)，NeuN的表达低于正常对照组，0.021±0.002比0.032±0.003( P<0.05)；脑苷肌肽组及多奈哌齐组的Aβ(0.058±0.055)%和(0.057±0.045)%、GFAP表达(38.250±5.418)个和(36.130±5.963)个均低于模型组(均 P<0.05)，NeuN的表达0.029±0.004和0.027±0.003均高于模型组( P<0.05)，脑苷肌肽组Aβ、GFAP、NeuN的表达水平与多奈哌齐组比较差异无统计学意义(均 P>0.05)。 结论:脑苷肌肽具有多靶点的神经保护作用，该作用可能是通过降低AD小鼠的Aβ、GFAP表达水平并上调NeuN的表达实现。

目的:观察3xTg-AD小鼠海马突触可塑性与钙离子跨膜流动特征。方法:根据基因型不同，将6月龄小鼠分为APP/PS1/tau三转基因AD(3xTg-AD)模型小鼠和野生型(WT)对照组小鼠两组，每组13只。每组随机选取6只小鼠进行在体电生理记录，给予测试刺激记录其海马CA1区场兴奋性突触后电位(field excitatory postsynaptic potential，fEPSP)、配对脉冲刺激记录双脉冲易化(paired-pulse facilitation，PPF)、高频刺激(high frequency stimulation，HFS)诱导长时程增强(long-term potentiation，LTP)。每组剩余的7只小鼠采用非损伤微测技术(non-invasive micro-test technology，NMT)，检测海马CA1区脑片神经元的跨膜钙内流和钙外排情况。3xTg-AD小鼠在电生理和NMT实验中各损失1只，最终入组电生理实验5只，NMT实验6只。采用SPSS 18.0对所有数据进行统计学分析，两组间比较使用两独立样本 t检验。 结果:(1)在体电生理实验中，给予测试刺激后30 min内，3xTg-AD小鼠和WT小鼠的fEPSP斜率均比较稳定，其平均fEPSP斜率分别为[(97.8±2.3)%]和[(92.6±12.6)%]，两组之间差异无统计学意义( t＝0.91， P>0.05)；给予配对脉冲刺激后，3xTg-AD小鼠和WT小鼠的PPF值分别为(1.58±0.69)和(1.74±0.17)，两组间差异无统计学意义( t＝0.50， P>0.05)；给予HFS后30 min和60 min，3xTg-AD小鼠的LTP值分别为[(104.9±10.9)%]和[(98.0±10.8)%]，明显低于WT小鼠的[(156.5±21.3)%]( t＝4.43， P<0.01)和[(162.5±19.7)%]( t＝5.92， P<0.01)。(2)在NMT实验中，3xTg-AD小鼠海马CA1区神经元谷氨酸诱导的标准化跨膜Ca 2＋内流平均流速和峰值流速分别为[(-2 166.0±425.0)%]和[(-3 539.6±1 270.9)%]，远高于WT小鼠的[(-735.3±262.9)%]( t＝6.81， P<0.01)和[(-917.3±271.7)%]( t＝4.89， P<0.01)；而低钙溶液引起的3xTg-AD小鼠标准化Ca 2＋外排平均流速和峰值流速分别为[(1 451.6±297.1)%]和[(1 968.7±227.3)%]，显著低于WT对照组小鼠的[(2 579.3±810.9)%]( t＝2.92， P<0.05)和[(3 420.4±954.8)%]( t＝3.31， P<0.01)。 结论:6月龄3xTg-AD小鼠出现的海马突触可塑性损伤可能与钙内流增加和钙外排减少所导致的海马神经元胞内Ca 2＋超载密切相关。

目的:探究六味地黄丸对β-淀粉样蛋白前体/早老素蛋白1(amyloid β-precursor protein/presenilin-1，APP/PS1)双转基因小鼠行为及Toll样受体4/核因子κB(Toll-like receptor 4/nuclear factor kappa-B，TLR4/NF-κB)信号转导途径的影响。方法:3月龄雌性APP/PS1小鼠40只，按照随机数字表法分为模型组、六味地黄丸低剂量组(0.59 g/kg，2次/d，灌胃)、中剂量组(1.18 g/kg，2次/d，灌胃)、高剂量组(2.36 g/kg，2次/d，灌胃)和布洛芬组(0.04 g/kg，2次/d，灌胃)，每组8只；8只体质量相匹配的3月龄野生型C57BL/6小鼠作为对照组；对照组和模型组小鼠给予等体积0.9%氯化钠溶液灌胃(2次/d)；所有小鼠连续干预3个月。采用Morris水迷宫实验检测小鼠的学习记忆能力，采用ELISA法检测小鼠血清肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)水平，免疫组化法检测海马组织β-淀粉样蛋白(amyloid β-protein，Aβ)、胶质纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein，GFAP)及NF-κB水平，Western blot法检测海马组织TLR4、髓样分化因子88(myeloid differentiation primary response gene 88，MyD88)及磷酸化NF-κB(phosphorylated NF-κB，p-NF-κB)蛋白表达水平。采用SPSS 20.0进行数据处理，多组间的比较采用重复测量方差分析或单因素方差分析。结果:重复测量方差分析结果显示，6组小鼠的逃避潜伏期比较，时间和组别的交互作用显著( F交互＝117.219， P<0.001)。各组小鼠第5天逃避潜伏期均低于第1天(均 P<0.05)；第1～5天布洛芬组和六味地黄丸中、高剂量组小鼠逃避潜伏期均低于模型组(均 P<0.05)；在第3～5天，六味地黄丸中、高剂量组小鼠的逃避潜伏期均低于六味地黄丸低剂量组(均 P<0.05)。6组小鼠平台象限停留时间百分比和穿越平台次数均差异有统计学意义( F＝5.451，4.824，均 P<0.05)。六味地黄丸高、中剂量组和布洛芬组小鼠在平台象限停留时间百分比[(50.77±5.49) %，(54.39±5.71) %，(51.98±6.12) %]、穿越平台次数[(5.9±1.1)次，(6.0±1.3)次，(5.1±0.8)次]均高于模型组[(27.32±3.22)%，(2.2±1.0)次](均 P<0.05)。免疫组化结果显示，6组小鼠海马组织Aβ、GFAP和NF-κB积分光密度值均差异有统计学意义( F＝57.52，45.37，79.10，均 P<0.05)。六味地黄丸高、中剂量组和布洛芬组海马组织Aβ、GFAP和NF-κB积分光密度值均低于模型组(均 P<0.05)，六味地黄丸高、中剂量组海马组织Aβ、GFAP和NF-κB积分光密度值均低于六味地黄丸低剂量组(均 P<0.05)。ELISA结果显示，6组小鼠血清TNF-α和IL-1β含量均差异有统计学意义( F＝3.996，6.395，均 P<0.05)；Western blot结果显示6组小鼠海马组织TLR4、MyD88及p-NF-κB蛋白表达均差异有统计学意义( F＝15.710，3.522，4.119，均 P<0.05)。六味地黄丸高、中剂量组和布洛芬组血清TNF-α和IL-1β含量均低于模型组(均 P<0.05)，六味地黄丸高、中剂量组血清TNF-α[(18.90±2.33)ng/L，(21.56±2.49) ng/L]和IL-1β[(5.88±0.80)ng/L，(6.75±0.83)ng/L]含量均低于低剂量组[(30.77±2.89)ng/L，(9.11±1.27)ng/L](均 P<0.05)。六味地黄丸高、中剂量组和布洛芬组海马组织TLR4、MyD88及p-NF-κB蛋白表达均低于模型组(均 P<0.05)，六味地黄丸高、中剂量组海马组织TLR4[(0.254±0.091)，(0.318±0.122)]、MyD88[(0.229±0.077)，(0.386±0.119)]及p-NF-κB[(0.412±0.188)，(0.358±0.119)]蛋白表达均低于低剂量组[(0.617±0.172)，(0.672±0.166)，(0.799±0.227)](均 P<0.05)。 结论:六味地黄丸能够明显改善阿尔茨海默病模型小鼠学习记忆障碍，可能是通过抑制TLR4/NF-κB信号转导途径，降低TNF-α和IL-1β的表达，从而减轻中枢免疫炎性反应，发挥抗AD的作用。

目的:分析阿尔茨海默病（AD）小鼠脑组织长链非编码RNA（LncRNA）和信使RNA（mRNA）表达谱，构建竞争内源性RNA（ceRNA）调控网络，探讨差异表达LncRNA在AD发病机制中的潜在作用。方法:选取3只10月龄雄性APP/PS1转基因小鼠作为AD组，3只年龄及体质量相匹配的普通C57小鼠作为对照组。使用基因芯片技术检测2组小鼠脑组织LncRNA和mRNA的表达，筛选出差异表达的LncRNA和mRNA。对部分差异表达的LncRNA进行实时定量聚合酶链反应（qRT-PCR）。对差异表达的mRNA进行基因本体论（GO）和京都基因、基因组百科全书（KEGG）通路分析。随机挑选6个差异表达LncRNA构建ceRNA网络，进行AD的靶基因功能预测分析。结果:与对照组相比，AD组小鼠脑组织差异表达1.5倍以上的LncRNA有933个，其中上调222个，下调711个；差异表达1.5倍以上的mRNA有529个，其中上调189个，下调340个。qRT-PCR检测结果显示，AD组与对照组比较，7个差异表达的LncRNA上调或下调趋势与基因芯片结果一致，差异均有统计学意义（ P值均<0.05）。GO和KEGG通路分析结果显示，差异表达基因主要参与氨基酸代谢、炎症反应和免疫反应。ceRNA调控网络靶基因的功能富集分析显示，LncRNA在胰岛素抵抗以及糖尿病并发症中的AGE-RAGE信号通路中显著富集。 结论:AD小鼠脑组织LncRNA表达谱发生显著变化，由LncRNA Dgkb、Svip等构建的ceRNA调控网络有助于增进对AD发病分子机制的研究，差异表达的LncRNA或通路有可能成为潜在的治疗靶点。

目的:探讨S14G-humanin(HNG)对淀粉样前体蛋白( APP)/早老蛋白-1( PS1)双转基因小鼠空间学习记忆能力和海马神经元自噬功能的影响。 方法:将16只 APP/ PS1双转基因小鼠按随机数字表法分为模型组、HNG治疗组，每组8只；另取8只C57BL/6J小鼠作为对照组。对照组和模型组小鼠每天腹腔注射0.5 mL双蒸水，HNG治疗组小鼠每天腹腔注射0.5 mL HNG(50 μg/kg)。连续注射4周后采用Morris水迷宫实验检测各组小鼠的空间学习记忆能力，采用Western blotting、RT-PCR实验分别检测各组小鼠海马泛素化激酶1(ULK1)、P62、兔抗微管相关蛋白1轻链3(LC3)Ⅱ、LC3Ⅰ及组织蛋白酶D蛋白和mRNA的表达，采用免疫组化染色检测各组小鼠海马神经元β淀粉样蛋白(Aβ)的沉积。 结果:Morris水迷宫实验显示对照组、HNG治疗组、模型组小鼠的逃避潜伏期依次延长，穿梭原平台所在象限次数依次减少，差异均有统计学意义( P<0.05)。Western blotting、RT-PCR检测显示对照组、HNG治疗组、模型组小鼠海马ULK1蛋白和mRNA的表达依次减少，P62蛋白和mRNA的表达依次增加、LC3Ⅱ蛋白/LC3Ⅰ蛋白和 LC3ⅡmRNA/ LC3ⅠmRNA值依次增加、组织蛋白酶D蛋白和mRNA的表达依次减少，差异均有统计学意义( P<0.05)。免疫组化染色检测显示对照组、HNG治疗组、模型组小鼠海马神经元Aβ阳性表达依次增加，差异均有统计学意义( P<0.05)。 结论:HNG可提高 APP/ PS1双转基因小鼠海马神经元的自噬活性，减少脑内Aβ的沉积，从而改善小鼠的空间学习记忆能力。

目的:观察神经干细胞(NSCs)联合神经生长因子(NGF)纳米粒海马移植对APP/PS1双转基因小鼠行为学及海马突触素(SYP)的影响。方法:体外分离培养增强型绿色荧光蛋白(EGFP)转基因小鼠胎脑来源NSCs，24只12月龄雄性APP/PS1双转基因AD小鼠随机分入NSCs联合NGF纳米粒移植组(NSCs＋NGF-NP组)、NSCs移植组(NSCs组)和AD对照组(AD组)，每组8只，另选8只同月龄雄性野生型小鼠作为健康对照组(WT组)。NSCs＋NGF-NP组和NSCs组分别行NSCs联合NGF纳米粒移植和NSCs移植，其余两组均行等量磷酸盐缓冲液(PBS)注射，移植部位为双侧海马区。移植4周后，采用Morris水迷宫检测4组小鼠学习记忆功能，用免疫荧光组化法检测移植细胞的迁移与分化，Western blot检测SYP蛋白水平。结果:体外悬浮培养的神经球表达EGFP阳性，免疫荧光显示NSCs特异性标志物Nestin阳性。移植4周后，可见EGFP示踪的NSCs在海马注射移植部位存活并向胼胝体，海马深部和齿状回迁移，可分化为双皮质素(DCX)阳性神经元及胶质纤维酸性蛋白(GFAP)阳性胶质细胞，并可见NSCs＋NGF-NP组存活细胞数量较多，突起较长，穿越海马颗粒层。海马突触相关蛋白SYP检测显示，WT组、NSCs组和NSCs＋NGF-NP组海马SYP蛋白水平较AD组明显增高( P<0.05)，NSCs＋NGF-NP组SYP蛋白水平明显高于NSCs组( P<0.05)，且与WT组比较，差异无统计学意义( P>0.05)。水迷宫检测显示，与AD组比较，WT组、NSCs组和NSCs＋NGF-NP组在平台象限停留时间及穿越平台次数均增加( P<0.05)，NSCs＋NGF-NP组穿越平台的次数大于NSCs组( P<0.05)，且与WT组比较，差异无统计学意义( P>0.05)。 结论:NSCs联合NGF纳米粒海马移植治疗可能促进移植细胞在体内存活及成熟，增加海马突触，从而改善AD小鼠学习记忆功能。

目的 探究索马鲁肽能否有效改善阿尔茨海默病(AD)转基因APP/PS1/tau小鼠的认知功能.方法 本研究选用的AD模型小鼠是含有PS1M146V、APPSwe和tauP301L 3个基因突变位点的APP/PS1/tau三重转基因AD小鼠(3 × Tg-AD).7月龄的APP/PS1/tau三重转基因小鼠及同窝非转基因野生型(wild type,WT)C57BL/6小鼠分别随机分为:AD模型组(Tg)和索马鲁肽组(Tg+Semaglutide)、正常对照组(WT)和索马鲁肽对照组(WT+Semaglutide).WT+Semaglutide组和Tg+Sema-glutide组腹腔注射索马鲁肽,WT组和Tg组腹腔注射等量生理盐水,小鼠干预30次,每2 d干预一次.干预结束后进行新物体识别实验研究小鼠认知功能的改变,行ELISA实验检测小鼠血清中与认知相关的标志物Aβ1-42的水平,采用Western blot法检测小鼠海马区Ser231位点磷酸化的Tau蛋白表达.结果 新物体识别实验中,与Tg组相比,Tg+Semaglutide组新物体分辨率更高(P＜0.05);与WT组相比,WT+Semaglutide组分辨率更高(P＜0.05).干预结束后(9月龄),各组间小鼠体质量及血糖浓度比较,差异无统计学意义(P＞0.05).蛋白质印迹法实验中,与Tg组相比,Tg+Semaglutide组Tau231磷酸化水平降低(P＜0.05);与WT组相比,WT+Semaglutide组Tau231磷酸化水平也略降低,但组间差异无统计学意义.酶联免疫吸附法实验中,与Tg组相比,Tg+Semaglutide组Aβ1-42浓度降低(P＜0.05);与WT组相比,WT+Semaglutide组Aβ1-42浓度也降低(P＜0.05).结论 索马鲁肽可降低AD小鼠血清中与认知相关的标志物Aβ1-42水平和海马区Ser231位点磷酸化的Tau蛋白表达,能有效改善AD小鼠的认知功能,且索马鲁肽对小鼠体质量及血糖的影响在短时间里未见明显变化,安全性较高.