目的 探究索马鲁肽能否有效改善阿尔茨海默病(AD)转基因APP/PS1/tau小鼠的认知功能.方法 本研究选用的AD模型小鼠是含有PS1M146V、APPSwe和tauP301L 3个基因突变位点的APP/PS1/tau三重转基因AD小鼠(3 × Tg-AD).7月龄的APP/PS1/tau三重转基因小鼠及同窝非转基因野生型(wild type,WT)C57BL/6小鼠分别随机分为:AD模型组(Tg)和索马鲁肽组(Tg+Semaglutide)、正常对照组(WT)和索马鲁肽对照组(WT+Semaglutide).WT+Semaglutide组和Tg+Sema-glutide组腹腔注射索马鲁肽,WT组和Tg组腹腔注射等量生理盐水,小鼠干预30次,每2 d干预一次.干预结束后进行新物体识别实验研究小鼠认知功能的改变,行ELISA实验检测小鼠血清中与认知相关的标志物Aβ1-42的水平,采用Western blot法检测小鼠海马区Ser231位点磷酸化的Tau蛋白表达.结果 新物体识别实验中,与Tg组相比,Tg+Semaglutide组新物体分辨率更高(P＜0.05);与WT组相比,WT+Semaglutide组分辨率更高(P＜0.05).干预结束后(9月龄),各组间小鼠体质量及血糖浓度比较,差异无统计学意义(P＞0.05).蛋白质印迹法实验中,与Tg组相比,Tg+Semaglutide组Tau231磷酸化水平降低(P＜0.05);与WT组相比,WT+Semaglutide组Tau231磷酸化水平也略降低,但组间差异无统计学意义.酶联免疫吸附法实验中,与Tg组相比,Tg+Semaglutide组Aβ1-42浓度降低(P＜0.05);与WT组相比,WT+Semaglutide组Aβ1-42浓度也降低(P＜0.05).结论 索马鲁肽可降低AD小鼠血清中与认知相关的标志物Aβ1-42水平和海马区Ser231位点磷酸化的Tau蛋白表达,能有效改善AD小鼠的认知功能,且索马鲁肽对小鼠体质量及血糖的影响在短时间里未见明显变化,安全性较高.

背景:研究发现胰高血糖素样肽1及其类似物具有显著的神经保护作用,并且已有部分药物应用到阿尔茨海默病临床三期研究阶段,然而其发挥神经保护作用的具体机制尚不明确,有待进一步探讨阐明.目的:拟通过生物信息学和网络药理学分析方法筛选出阿尔茨海默病发病机制的相关基因,以及索马鲁肽(一种胰高血糖素样肽1受体激动剂)治疗阿尔茨海默病的相关靶点,对两者进行综合分析挑选出潜在靶点基因,并在细胞水平加以验证.方法:利用DisGeNET数据库筛选出阿尔茨海默病患者与健康人群的差异基因,利用PubChem在线数据库得到索马鲁肽的化学结构式和2D结构图,利用DAVID在线数据库进行GO/KEGG富集分析,利用STRING数据库进行蛋白互作网络的构建,利用HPA数据库判断目的蛋白在人体各组织中的分布特点,最后使用蛋白印迹技术和免疫荧光技术检测索马鲁肽干预HT22细胞之后的蛋白表达情况.结果与结论:①利用DisGeNET数据库内数据得到3 374个阿尔茨海默病患者与健康人群的差异基因,同时获得索马鲁肽潜在药物的101个靶基因,取两者交集得到23个相关基因;结合蛋白互作网络从中筛选出10个关键基因,分别是沉默信息调节因子1(SIRT1)、CASP9、CCND1、CASP1、KEAP1、DLG4、CASP4、GRB2、GRIA1、EDNRA;②GO基因功能分析显示关键基因主要富集在:半胱氨酸型内肽酶的正向调节活动,蛋白溶解的正向调节,半胱氨酸型内肽酶的正向调节,涉及凋亡活动过程的细胞质部分,AMPA谷氨酸受体复合物,炎症复合物,CARD结构域结合,半胱氨酸型内肽酶活性,半胱氨酸型内肽酶活性参与凋亡过程;KEGG信号通路分析结果主要为:结直肠癌,非小细胞癌,子宫内膜癌,上述均与免疫浸润、炎症、自噬凋亡相关;此外,根据关键基因的关联度排名及在HPA在线数据库不同组织中的分布情况,挑选出最显著的差异基因为SIRT1;③细胞实验显示,SIRT1蛋白表达在β-淀粉样蛋白1-42干预后的HT22细胞中显著下调,而经过索马鲁肽处理后明显上升;④结果显示,SIRT1可能是索马鲁肽治疗阿尔茨海默病的靶点基因.

美国食品和药品管理局于2017年12月7日批准诺和诺德公司研发的胰高糖素样肽-1受体激动剂索马鲁肽上市,用于治疗2型糖尿病.索马鲁肽不仅可以帮助2型糖尿病患者控制血糖,而且有利于减轻体重和减少心血管事件的风险.笔者总结了索马鲁肽的基本性质、作用机制、药动学和临床试验等信息,以期能为医师和患者提供用药指南.

目前,基于肠促胰岛素-胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是2型糖尿病治疗新选择.GLP-1受体激动剂(GLP-1 RA)以葡萄糖依赖的方式,刺激胰岛素分泌并降低胰高血糖素分泌,从而降低血糖.此外,GLP-1 RA也通过延迟胃排空降低血糖.索马鲁肽为GLP-1受体激动剂(GLP-1类似物),每周注射1次,用于治疗2型糖尿病,可降低糖化血红蛋白和体重.本文通过Medline对Semaglutide进行文献检索,并对其药理作用、药效学、药动学、临床评价、安全性等进行了综述.

目的:系统评价索马鲁肽治疗2型糖尿病的有效性和安全性,为临床提供循证参考.方法:计算机检索万方、中国知网、PubMed、Embase、Medline、Cochrane图书馆等数据库,收集索马鲁肽单用或联用其他降糖药(试验组)对比安慰剂或其他降糖药单用或联用(对照组)治疗2型糖尿病的临床随机对照试验(RCT),提取资料并评价文献质量后,采用Rev Man 5.3软件进行Meta分析.结果:共纳入7篇文献,合计7 708例患者.Meta分析结果显示,相比对照组,试验组能显著降低患者的糖化血红蛋白水平[对比安慰剂:MD＝－1.48,95%CI(－1.68,－1.28),P＜0.001;对比阳性对照药物:MD＝－0.95,95%CI(－1.17,－0.73),P＜0.001]、空腹血糖水平[对比安慰剂:MD＝－1.87,95%CI(－2.25,－1.50),P＜0.001;对比阳性对照药物:MD＝－1.07,95%CI(－1.58,－0.55),P＜0.001]、体质量[对比安慰剂:MD＝－3.15,95%CI(－3.98,－2.32),P＜0.001;对比阳性对照药物:MD＝－3.64,95%CI(－4.60,－2.69),P＜0.001]和体质量指数[对比安慰剂:MD＝－1.11,95%CI(－1.40,－0.81),P＜0.001;对比阳性对照药物:MD＝－1.34, 95%CI(－1.67,－1.00),P＜0.001].安全性方面,索马鲁肽致恶心、腹泻的发生率均显著高于对照组(P＜0.05).结论:索马鲁肽在降低2型糖尿病患者糖化血红蛋白水平、空腹血糖水平、体质量和体质量指数等方面优势显著,但临床应注意监测患者恶心、腹泻的发生情况.

索马鲁肽是一种长效的人胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)受体激动剂,用于辅助饮食控制和运动以改善2型糖尿病患者的血糖.该药有皮下注射和口服两种剂型,皮下注射剂型目前已获美国食品药品管理局批准,口服剂型尚处于临床Ⅲ期开发阶段.本文通过文献检索,综述索马鲁肽作用机制、药理学、药动学和临床研究进展.

目的:系统评价长效胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动药索马鲁肽对比安慰剂或其他降糖药治疗2型糖尿病的疗效和安全性,为临床治疗提供循证参考.方法:计算机检索PubMed、Embase、Medline、Cochrane图书馆,检索时限为自建库起至2018年9月,收集索马鲁肽(试验组)对比安慰剂或其他降糖药(对照组)治疗2型糖尿病疗效和安全性的随机对照试验(RCT),对符合纳入标准的临床研究进行资料提取并采用Cochrane系统评价手册5.1.0进行质量评价后,使用Rev Man 5.3软件对治疗前后患者的糖化血红蛋白(HbA1c)水平及达标率、空腹血糖(FPG)水平、收缩压、舒张压、体质量指数(BMI)、体质量、脉搏频率水平、低血糖和胃肠道反应发生率等指标进行Meta分析.结果:共纳入12项RCT,合计9966例患者.Meta分析结果显示,试验组相比于对照组能更有效降低HbA1c水平[MD=-1.03,95％CI(-1.22,-0.85),P<0.001]和FPG水平[MD=-1.14,95％CI(-1.53,-0.76),P<0.001],增加受试患者HbA1c达标率[RD=0.40,95％CI(0.31,0.49),P<0.001],同时还可降低收缩压[MD=-2.61,95％CI(-3.23,-1.98),P<0.001]、舒张压[MD=-0.56,95％CI(-0.96,-0.16),P=0.006]、BMI[MD=-1.25,95％CI(-1.51,-0.99),P<0.001],减轻体质量[MD=-3.60,95％CI(-4.24,-2.96),P<0.001],增加脉搏频率[MD=2.16,95％CI(1.51,2.81),P<0.001],差异均有统计学意义;索马鲁肽的主要不良反应为胃肠道反应,其发生率高于对照组[RD=0.20,95％CI(0.15,0.26),P<0.001]、低血糖事件的发生率与对照组比较,差异则无统计学意义[RD=0.00,95％CI(-0.01,0.02),P=0.44].结论:索马鲁肽可明显降低2型糖尿病患者的HbA1c、FPG、体质量、血压水平,增加脉搏频率,提高服用患者的HbA1c达标率;同时,虽然其致胃肠道反应发生率高于对照组,但不会增加低血糖发生的风险,提示该药具有较好的耐受性和安全性.

目的 评价塞马鲁肽治疗2型糖尿病的疗效与安全性.方法 检索PubMed、Embase、Cochrane图书馆、中国知网、万方和维普数据库,检索时限从建库至2018年7月,纳入塞马鲁肽0.5、1 mg对比安慰剂或阳性药(对照组)治疗2型糖尿病的随机对照试验(RCT).采用RevMan 5.3软件对疗效和安全性指标进行Meta分析,按Cochrane系统评价手册进行质量评估,漏斗图检测发表偏倚.结果 纳入8篇RCT,包括6 006例患者.与对照组比较,塞马鲁肽0.5 mg和1 mg组糖化血红蛋白(HbAlc)均显著降低(MD=-0.93％,95％CI:-1.24％ ～-0.61％,P＜0.01;MD=-1.12％,95％CI:-1.42％～-0.81％,P＜0.01),同时空腹血糖(FPG)、体重和收缩压(SBP)显著降低(P＜0.01),HbAlc＜7％达标例数增加(P＜0.01);组间比较,塞马鲁肽1 mg组FPG、体重和SBP显著低于塞马鲁肽0.5 mg组(P＜0.01).安全性方面,与对照组比较,塞马鲁肽0.5 mg和1 mg组因不良事件退出例数、胃肠道不良事件发生率显著增加(P＜0.01),但严重不良事件发生率无显著差异(P＞0.05);塞马鲁肽1 mg组因不良事件退出例数和呕吐发生率显著高于0.5 mg组(P＜0.05),其他胃肠道不良事件发生率均无显著差异(P＞0.05).结论 塞马鲁肽治疗2型糖尿病有较好的疗效,且1 mg疗效优于0.5 mg,严重不良事件少,但应注意胃肠道不良事件.

目的:探讨GLP-1受体激动药不良反应/事件(ADR/ADE)的发生特点.方法:计算机检索CNKI、万方数据、PubMed等数据库,对艾塞那肽、利拉鲁肽、贝那鲁肽、利司那肽、阿必鲁肽、度拉糖肽、索马鲁肽等7种GLP-1受体激动药所致ADR/ADE个例报道文献进行整理分析,分别统计ADR/ADE的患者因素、药物因素和ADR/ADE相关特征等信息.结果:收集文献31篇,获取病例32例,剔除3例用药差错事件,1例阴性报道,纳入分析报道28例.GLP-1受体激动药ADR/ADE女性多于男性,ADR/ADE发生多发生在用药后2个月内,主要涉及消化系统、泌尿生殖系统、皮肤及其附件系统等,其中以胰腺炎与急性肾损伤较为严重.肾功能不全、合并使用血管紧张素受体抑制药±利尿药者可能是急性肾损伤的危险因素,可能机制为严重呕吐、脱水导致低血压、肾血流量不足所致.结论:GLP-1受体激动药较为安全,对于有胰腺炎及急性肾损伤高危因素者用药前2个月内,药师应加强监护与随访,注意患者有无腹痛、严重呕吐、脱水、无尿等症状,以防严重ADR/ADE发生.

目的:采用血糖仪进行德谷胰岛素和门冬胰岛素的生物学活性以及利拉鲁肽、索马鲁肽的葡萄糖耐量研究.方法:生物学活性研究:小鼠分4组,分别皮下注射标准品及高、低剂量样品40 min后,用血糖仪快速测定小鼠血糖值,第1次给药后按双交叉设计,对小鼠进行第2次给药;按照生物检定统计法中量反应平行线测定双交叉设计法计算效价及可信限率.葡萄糖耐量研究:小鼠分3组,分别皮下注射利拉鲁肽(剂量320 μg·kg-1)、索马鲁肽(剂量320 μg· kg-1)和空白对照,给药后24、48、72、96 h腹腔注射40％葡萄糖0.2 mL,免疫前及免疫后15、30、60 min尾静脉采血并用血糖仪测定血糖值,评价给药后小鼠葡萄糖耐量情况.结果:生物学活性研究:德谷胰岛素(CA501)制剂用3批原研德谷胰岛素为标准品,测定效价分别为97.3、108.1、91.6 U· mL-1.德谷胰岛素(CA501)原料药和门冬胰岛素原料药效价结果分别为34.1、22.3U·mg-1.葡萄糖耐量研究:与空白对照相比,利拉鲁肽、索马鲁肽在给药24、48、72、96 h后注射葡萄糖15min及30 min时仍有明显降糖作用.结论:采用血糖仪检测血糖值具有操作简便,测量快速准确,用血量少,重复性好等优点,适用于胰岛素类药物的研究.