研究祖师麻及其炮制品对SD大鼠Ⅱ型胶原诱导性关节炎(collagen induced arthritis,CIA)中辅助性T细胞17(Th17)/调节性T细胞(Treg)分化的影响.按体质量将64只SD大鼠随机分为正常组,模型组,祖师麻炙品低、高剂量组,生品低、高剂量组,祖师麻甲素组,雷公藤多苷组.除正常组外,CIA模型在第1次免疫后第7天进行二免,并在二免7 d后灌胃28 d.取材后,采用苏木素-伊红(HE)染色观察CIA大鼠关节滑膜炎症的情况;采用酶联免疫吸附测定法(ELISA)检测血清中转化生长因子-β(TGF-β)、γ干扰素(IFN-γ)、白细胞介素(IL)-2、IL-4、IL-10水平变化;实时荧光定量逆转录PCR(qRT-PCR)和蛋白免疫印迹法检测关节滑膜中分化簇80(B7-1)、分化簇86(B7-2)、分化簇28(CD28)、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4(CTLA-4)mRNA和蛋白表达;流式细胞术用于检测大鼠关节滑膜中Th17和Treg细胞的比例.结果显示,与正常组相比,模型组大鼠的关节滑膜炎症明显加剧,关节炎指数评分明显上升,免疫器官指数上升(P＜0.01);与模型组相比,各给药组均能不同程度地改善大鼠的关节炎症,降低关节评分指数,抑制滑膜增生,降低免疫器官指数;相较于模型组,各给药组中大鼠血清中IL-2、IFN-γ 显著下降(P＜0.01),TGF-β、IL-4、IL-10 显著上升(P＜0.01),滑膜中 B7-1、CTLA-4 mRNA 及蛋白表达显著升高(P＜0.01),关节组织中的Th17细胞和Treg细胞的比例出现显著降低(P＜0.01).综上得出祖师麻通过调控B7/CD28/CTLA-4通路以及调节Th17/Treg平衡,抑制CIA大鼠中Th17细胞的表达,促进Treg细胞的表达,进而治疗RA.

机体特异性免疫应答是一个需要一系列免疫细胞和免疫分子共同参与的异常复杂的过程，这些免疫细胞及分子之间相互调节又相互制约。目前大多数肾脏疾病发病机制尚不明确。B7(CD80)位于调节CD4 +和CD8 +T细胞的抗原提呈细胞上，通过与细胞上的糖蛋白CD28结合发挥信号传递作用、增强或放大免疫反应的功能，或者与细胞毒性T细胞蛋白-4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen4 CTLA-4)结合后抑制免疫应答。通常肾组织不表达或低表达B7，然而某些肾小球疾病的发生与B7的增加有关，其降低了足细胞附着肾小球基底膜的能力，增加炎症反应及肾脏纤维化。当B7与CTLA-4相结合时，免疫反应就会被减弱。因此通过阻断CD28或增强CTLA-4信号可能阻止疾病的发生。该文就共刺激分子B7/CD28在足细胞损伤、原发性肾小球肾炎、紫癜性肾炎、狼疮性肾炎等肾脏疾病的发病机制中的作用，以及B7阻滞剂在部分肾脏疾病靶向治疗的研究进展进行综述。

胃癌是全世界癌症死亡的最常见原因之一，发病率和病死率均居世界前五位 ［1］。而传统的临床治疗手段疗效有限，进展期胃癌的预后差。化疗是晚期胃癌的常规治疗方法，常用的化疗药物包括氟尿嘧啶/卡培他滨、紫杉醇和铂类，但常规化疗药物的中位生存时间（over survival，OS）仅为8个月 ［2］。肿瘤细胞有多种机制来逃避宿主免疫反应。通过免疫抑制检查点［如程序性死亡受体-1（programmed death-1，PD-1）/程序性死亡配体-1（programmed death-ligand 1，PD-L1）和细胞毒T淋巴细胞相关抗原-4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）］介导的共抑制信号通路在肿瘤诱导的免疫抑制中发挥重要作用 ［3］。PD-1表达在T、B细胞及髓系细胞表面，其与配体PD-L1的结合后激活免疫抑制通路，从而形成免疫逃逸 ［4］。PD-1阻断可解除部分受到抑制的免疫功能，从而诱导抗肿瘤反应。CTLA-4与抗原呈递细胞表面的B7结合，并阻止其与CD4阳性T细胞上的共刺激CD28受体结合。因此，CTLA-4剥夺了T细胞CD28的共刺激信号，抗CTLA-4抗体特异性结合CTLA-4并释放T细胞免于抑制 ［4］。

细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)是一种在T细胞活化过程中起着重要负调控作用从而保持T细胞活化平衡的共刺激分子,近年来研究表明CTLA-4在自身免疫性疾病患者的T细胞及抗原呈递细胞上异常表达,且与疾病的发生发展有着重要关系.由于CTLA-4的特殊作用,围绕它来研究治疗自身免疫性疾病的新途径已成为热点,其中CTLA4-Ig可能在B7-CD28/CTLA-4共刺激通路中抑制B7-CD28途径从而起到治疗自身免疫性疾病的效果,对CTLA-4及共刺激途径的进一步研究在寻找自身免疫性疾病治疗新方法方面有着广阔前景.

目的 探讨肺淋巴瘤的临床特征,以提高对该病的认识.方法 对2014年10月至2017年3月吉林省肿瘤医院淋巴血液科收治的253例淋巴瘤患者的临床资料进行回顾性分析.其中肺淋巴瘤患者30例(肺淋巴瘤组)和非肺淋巴瘤患者223例(对照组).分别采用速率法和乳胶比浊法检测乳酸脱氢酶(LDH)和β2微球蛋白(β2-MG).采用流式细胞术检测外周血CD4+和CD8+T淋巴细胞程序性死亡受体1(PD-1)、程序性死亡受体配体1(PD-L1)及细胞毒T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)的表达.两组计数资料比较采用χ2检验,计量资料比较采用t检验.结果 肺淋巴瘤组患者均为继发性病变.肺淋巴瘤组与对照组相比,吸烟患者比例高[43.3 %(13/30)比24.2 %(54/223),χ2＝4.964,P＝0.026],Ⅲ～Ⅳ期患者比例高[93.3 %(28/30)比57.0 %(127/223),χ2＝14.750,P＜0.001],国际预后指数(IPI)评分偏高患者比例高(χ2＝21.888,P＜0.001).肺淋巴瘤组β2-MG 表达升高患者比例高,与对照组比较,差异无统计学意义[66.7 %(20/30)比50.2 %(112/223) ,χ2＝6.682, P＝0.091];肺淋巴瘤组LDH升高患者比例较对照组高,差异有统计学意义[63.3 %(19/30)比41.5 %(86/223), χ2＝6.682,P＝0.010].肺淋巴瘤组患者病理类型中以弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)最常见(15例),其次为霍奇金淋巴瘤(HL)(7例);影像学上单发肿块/结节型占36.7 %(11/30),多发肿块/结节型占30.0 %(9/30),双肺浸润占63.3 %(19/30),胸腔积液占36.7 %(11/30).两组外周血PD-1、PD-L1和CTLA-4等免疫检查点蛋白表达阳性率差异均无统计学意义(均P＞0.05).结论 肺DLBCL应考虑为继发性而非原发性病变,肺淋巴瘤患者吸烟率高,与其他结外淋巴瘤相似,IPI评分高、分期晚且LDH升高.

细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4,CTLA-4)在机体免疫稳态及免疫耐受方面起重要作用,负性调控T细胞的活化和增殖.肿瘤患者血清中可溶性CTLA-4(soluble CTLA-4,sCTLA-4)的表达水平升高,可能通过双重影响B7-分化群28(B7-cluster of differentiation 28,B7-CD28)和B7-CTLA-4信号成为恶性肿瘤发生和发展的一个重要因素.sCTLA-4作为恶性肿瘤辅助诊断标志物、预后因子、疗效预测及评价指标具有一定的价值,有望成为恶性肿瘤诊疗过程中可实时监测的无创性生物标志物,需要开展更多的基础及大样本临床研究提供循证医学证据.

免疫检查点(Immune checkpoint )抑制剂是近年来肿瘤免疫治疗领域取得的重大突破.免疫检查点是指 T 细胞表面存在的一些抑制性受体 ,当其与抗原递呈细胞上的配体结合后可抑制T细胞的功能.人体主要的免疫检查点有两个:细胞毒 T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)和程序性死亡因子1(PD-1).CD28及其配体是抗原提呈细胞表面的B7分子 ,两者结合产生协同刺激信号 ,诱导T细胞活化.C T L A-4与CD28阳性 T细胞有共同的配体B7-1和B7-2 ,C T L A-4通过与B7分子竞争性结合抑制T细胞激活.PD-1与其配体 PD-L1或PD-L2结合后可阻断CD28下游信号通路 ,从而抑制T细胞活化.肿瘤细胞可通过表达PD-L1逃避 T 细胞杀伤 ,实现免疫逃逸.临床研究结果表明CTLA-4抑制剂和 PD-1/PD-L1抑制剂可显著延长多种肿瘤患者的生存时间 ,目前已被美国 FDA批准用于黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、霍奇金淋巴瘤、结直肠癌等多种晚期肿瘤的治疗.2017年9月美国FDA批准PD-1抑制剂纳武利尤单抗(Nivolumab)用于索拉非尼治疗后疾病进展的肝细胞癌的二线治疗.2018年11月另一个 PD-1抑制剂帕博利珠单抗(Pembrolizumab)也被批准用于索拉非尼经治肝细胞癌患者的治疗.PD-1抑制剂的上市为晚期肝细胞癌患者提供了新的治疗选择.

目的 研究免疫相关性全血细胞减少症(IRP)患者骨髓单个核细胞中CD28/B7家族共刺激分子mRNA表达情况,探讨CD28/B7家族共刺激分子在IRP发病机制中的作用.方法 采用骨髓单个核细胞分离及 RNA 提取等方法,用荧光定量PCR技术检测CD28/B7家族共刺激分子中 细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)、CD28、CD80、CD86mRNA表达量,统计和分析IRP疾病组和缺铁性贫血(IDA)对照组间CD28/B7家族共刺激分子mRNA表达差异.结果 IRP和IDA 骨髓单个核细胞中CD28/B7家族共刺激分子mRNA的表达有差异,其中IRP 患者骨髓单个核细胞中的CTLA-4mRNA 表达量较IDA组明显减低(P<0.01);CD28mRNA、CD80mRNA、CD86mRNA 表达量减低但差异无统计学意义(P>0.05).结论 IRP患者骨髓单个核细胞中CD28/B7家族共刺激分子mRNA存在异常表达,其中CTLA-4的表达下调在IRP的发生发展中可能起到了重要的作用.

APC将MHC-抗原肽提呈给T细胞时，若缺乏共刺激信号，则导致抗原特异性的无应答状态，即免疫耐受。大量研究表明阻断B 7-CD28共刺激途径可以诱导抗原特异性T细胞克隆无能，CTLA 4Ig是一种最有效的抑制剂。免疫耐受不是一种永恒状态，诸多因素可以逆转这一过程，它的维持可能需要特异性抗原信号。对共刺激途径与免疫耐受关系的深入了解，为临床诱导移植耐受、控制自身免疫病以及增强肿瘤免疫方面将提供新的治疗策略。

B7/CD28家族分子作为主要的共信号分子,在T细胞功能调控及免疫应答中发挥着至关重要的作用,关于其功能的研究及应用在世界范围内广泛开展.其中,CD28和CTLA-4都可以与B7-1/B7-2结合,但CD28能够促进T细胞增殖,维持Treg细胞稳态;而CTLA-4则可以抑制T细胞增殖,影响CD4+T细胞的分化;抗CTLA-4单抗ipilimumab与抗PD-1单抗联用能够用于治疗PD-L1+的非小细胞肺癌以及无症状的Ⅳ期黑色素瘤.PD-L1/PD-L2:PD-1途径则可以通过多种方式调节T细胞功能,参与CD8+T细胞"耗竭"状态的形成与维持.目前,针对PD-L1/PD-L2:PD-1途径的免疫治疗相关药物开发广泛且较为成熟,抗PD-1单抗主要通过诱导肿瘤浸润的部分耗竭的CD8+T细胞亚群的扩增发挥抗肿瘤作用.ICOS:ICOSL途径在T细胞分化、细胞因子分泌以及体液免疫应答中起着重要作用,抗ICOS抗体药物feladilimab与抗PD-1单抗联用能够有效治疗多发性或难治性骨髓瘤.B7-H3同时具有共刺激效应和共抑制效应,阻断B7-H3后能够有效增强TIL的抗肿瘤效应,其单抗enoblituzumab能够与抗PD-1单抗联用治疗非小细胞肺癌.B7-H4、人内源性逆转录病毒-H长末端重复关联蛋白(human endogenous retrovirus-H long terminal repeat-associating protein,HHLA)以及含V结构域抑制T细胞活化的免疫球蛋白(V-domain Ig-cotaining suppressor ofT cell activation,VISTA)均能够提供抑制信号,针对B7-H4靶点的CAR-T治疗以及VISTA的小分子抑制剂CA-170均有临床试验正在进行中.目前,对共信号分子的研究已经获得了长足进展,针对某些活化性分子或者抑制性分子开发了相关抗肿瘤药物并在临床中取得一定成效,但如何进一步提高其治疗有效率、减少不良反应等仍有待探索.