目的:探讨以脊髓病变为主要表现的生物素酶缺乏症（BTD）儿童的临床特点。方法:回顾性分析首都医科大学附属北京儿童医院2020年确诊的1例以长节段脊髓病变为主要表现的BTD患儿的临床及影像学表现；并以“biotinase deficiency”“pediatric”“spinal cord”“myelopathy”“myelitis”“生物素酶缺乏症”“脊髓”为检索词，检索 PubMed、中国知网、万方数据库建库至2021年8月的相关文献并进行总结。结果:患儿男性，3岁5月龄，以“反复喘息2年，肢体无力2月余”入院。体格检查发现头发稀疏、微黄卷曲，全身皮肤略粗糙，四肢瘫痪。既往运动发育稍落后。血乳酸正常，脑脊液乳酸水平升高（5.67 mmol/L），头颅磁共振成像提示延髓略肿胀，中脑、脑桥背侧、延髓、中脑导水管、四脑室周围脑实质、双侧视束T 2WI及液体衰减反转恢复序列稍高信号。脊髓磁共振成像（MRI）示全段脊髓肿胀，可见广泛片状T 2WI高信号。尿酮体、3-羟基异戊酸增高。生物素酶活性为0.27 pmol/min（3 mm血斑），为正常均值对照的7 %。全外显子测序分析结果示患儿BTD基因存在c. 284T>A（p.I95N）纯合变异，父母均杂合携带。口服生物素后随访6个月，患儿遗留下肢轻瘫。文献检索到共14篇英文文献、2篇中文文献，纳入18例BTD患者，起病年龄2个月~15岁（中位起病年龄4岁），其中11例头颅MRI异常，均存在脑干受累，6例视神经和（或）视交叉受累；18例脊髓MRI异常均为长节段受累，多累及颈胸段，3例累及脊髓全段。12例曾应用免疫治疗，6例有部分疗效，6例完全无效。加用生物素治疗后，仍有12例患儿遗留神经系统后遗症。 结论:对于亚急性起病的长节段脊髓病变的患儿，无论起病年龄大小，都需警惕BTD的可能，及时完善生物素酶活性测定和基因检测，早期诊断并正确治疗可减少神经系统后遗症。

目的 探讨生物素酶缺乏症(BTD)的临床特点、诊治和预后转归.方法 收集13例BTD患儿的临床资料,应用气相色谱质谱(GC/MS)联用尿液有机酸分析、外周血生物素酶(BT)活性测定、聚合酶链反应-直接测序方法对BT基因的各个外显子及其两侧侧翼序列进行突变的检测,并对患儿进行随诊.结果 13例患儿均检出BT基因突变,其中男8例,女5例,主要临床表现为反复气促(100％,13例)、皮疹(61.5％,8例)、抽搐(38.5％,5例)等.12例患儿(92.3％)尿液GC/MS分析提示3-羟基异戊酸升高,血气分析示持续性代谢性酸中毒、高乳酸血症.所有患儿均给予生物素治疗,48h内代谢紊乱纠正.随诊1～11年平均(4.681±2.739)年,均未再发代谢异常,体格、智力发育正常.结论 反复皮肤黏膜损害、气促、反复癫痫发作、代谢性酸中毒、高乳酸血症是BTD的主要临床特征,对可疑患儿应尽早进行血尿代谢产物筛查及生物素酶活性测定,早期开始生物素治疗疗效显著,长期随诊预后良好.

目的 总结儿童线粒体疾病相关癫痫的临床特点和遗传特征.方法 对2011年10月至2018年12月在北京儿童医院神经内科就诊,基因确诊的62例线粒体疾病相关癫痫患儿的临床资料进行回顾性总结,对癫痫控制情况进行随访,按治疗结果分为有效组和无效组,应用t检验或χ2检验进行组间比较.结果 62例中男33例、女29例,发病年龄为3.38(0~12.00)岁;癫痫发作类型以局灶性运动发作最多(68%,42例),其余依次为全面性或继发性全面性强直阵挛发作(32%,20例),肌阵挛发作(23%,14例),痉挛发作(7例),强直发作(4例),失神、失张力、阵挛发作各1例;癫痫持续状态16例(26%),其中持续性部分性癫痫6例;52%(32例)的患儿有2种或2种以上发作类型.线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作(MELAS)29例,Leigh综合征(LS)11例,联合氧化磷酸化缺乏症6例,肌阵挛癫痫伴破碎红纤维5例,Alpers综合征4例,脑桥小脑发育不良6型、线粒体缺失综合征9型各2例,ACAD9基因缺陷致线粒体复合物Ⅰ缺乏症、进行性空泡脑白质病、生物素酶缺乏症各1例.线粒体DNA(mtDNA)变异40例(65%),其中26例为m.3243A>G变异,6例为m.8344A>G变异,3例为m.8993T>G/C变异,m.3271T>C、m.3481G>A、m.3946G>A、m.13094T>C、m.14487T>C变异各1例;核DNA(nDNA)变异22例(35%),其中编码线粒体氨酰tRNA合成酶的基因7例,POLG基因和编码复合物Ⅰ的基因各4例,SUCLG1、SDHA基因各2例,PDHA1、BTD、TRIT1基因各1例.随访43例,随访时间为20(3~84)个月,其中癫痫治疗有效组19例(44%),无效组24例(56%).癫痫治疗有效组与无效组起病年龄、发作时病程差异无统计学意义[3.42(0~11.50)岁比0.92(0~9.50)岁,0(0~7.00)年比0(0~4.83)年,t=1.662、0.860,P=0.104、0.395].有效组与无效组使用抗癫痫药数量<2种的例数分别为12例和9例,≥2种分别为7例和15例、癫痫首发例数分别为13例和15例、非首发分别为6例和9例、mtDNA变异例数分别为14例和11例,nDNA变异例数分别为5例和13例,差异均无统计学意义(χ2=2.794、0.164、3.380,P=0.095、0.686、0.066).结论 儿童线粒体疾病相关癫痫发作类型多样,以局灶性运动发作最常见,其次为全面性或继发性全面性强直阵挛发作,多数患儿存在2种以上发作类型.MELAS是最常见的临床表型,其次为LS;基因变异以mtDNA变异为主,其中m.3243A>G变异是最常见的热点变异,其次为编码线粒体氨酰tRNA合成酶的基因变异.

目的 分析生物素酶缺乏症(BTDD)的临床特点和诊疗方法.方法 回顾分析1例生物素酶基因变异致BTDD患儿的临床资料,并复习相关文献.结果 男性患儿,13月龄,生后8月龄起病,反复出现喘息,大运动发育倒退,顽固性代谢性酸中毒合并代偿性呼吸性碱中毒;尿液有机酸分析提示乳酸、酮体、琥珀酸、延胡索酸、2.3DH2MB、3me-glutarconate、苹果酸增高;生物素酶活性显著减低.全外显子基因检测提示患儿BTD基因c.1493dupT纯合变异,为致病性变异,分别来自表型正常的父母,确诊为BTDD.补充生物素后患儿喘息症状数小时内缓解.结论 疑似BTDD者应尽早行血尿串联质谱检测,完善生物素酶活性和基因检测.

目的 通过加权基因共表达网络分析(WGCNA)识别卵巢癌发生及发展过程中的枢纽基因.方法 从基因表达综合数据库的GSE18520数据集中筛选出卵巢癌的差异表达基因(DEG).采用综合生物信息学分析选择枢纽基因,并研究其相关的预后特征.使用基因表达谱交互分析(GEPIA)数据库进行验证,并对枢纽模块基因进行基因本体(GO)功能富集以及京都基因以及基因组百科全书(KEGG)通路富集分析.结果 共鉴定出2474个DEG(上调864个,下调1610个).在蛋白质相互作用网络中,共鉴定出3个枢纽模块和30个枢纽基因.通过WGCNA,筛选出蓝色和蓝绿色枢纽模块和482个枢纽基因,进一步筛选出AC104667.3、BTD、DDX26B、KC-NB1、PTGFR、PYGB、RUNX1T1、TMEM918个枢纽基因.GO功能富集分析分别有生物过程(BP)涉及的调节神经递质水平和细胞组成(CC)涉及的细胞皮层、核外膜、细胞器外膜、有机外膜,KEGG通路富集分析主要有黏着斑、WNT信号通路等.结论 PYGB和RUNX1T1基因与卵巢癌的生存及预后密切相关,为进一步研究卵巢癌的发生发展机制提供依据及参考.

目的 探讨生物素酶缺乏症患儿的临床特征、诊断与治疗的方法 .方法 运用血串联质谱、尿有机酸分析、医学外显子高通量测序等检查技术,对1例因"间断抽搐1月余,咳嗽20余天,反应差3天"于2019年5月入住空军军医大学第一附属医院的小婴儿进行筛查和诊断,分析其临床表现、实验室检查结果 及诊疗情况.结果 血串联质谱分析示:3-羟基异戊酰肉碱、丙酰肉碱增高;尿有机酸分析示:乳酸、2-羟基丁酸、3-羟基丙酸、丙酮酸、3-羟基丁酸、2-羟基异戊酸、3-羟基异戊酸、3-甲基巴豆酰甘氨酸及甲基枸橼酸增高,均提示多种羧化酶缺乏的可能.全外显子测序发现生物素酶基因(BTD)外显子区域存在c.868G>A和c.38_44delGCGGCTGinsTCC两处基因突变,经家系验证结果 显示该双杂合突变分别来自于父母.该患儿被明确诊断为生物素酶缺乏症前已夭折,未进行补充生物素的治疗.结论 生物素酶缺乏症常导致严重神经系统损害,对婴幼儿期发病的癫痫伴发育落后患儿需考虑生物素酶缺乏症的可能,补充生物素治疗能起到良好疗效,因此进行该病早期筛查及早期诊断治疗是挽救患儿的关键.

多种羧化酶缺乏症(multiple carboxylase deficien-cy,MCD)是一种罕见的常染色体隐性遗传病,以皮肤和神经系统损害为特征的有机酸代谢病.全羧化酶合成酶缺乏症(holocarboxylase synthetase deficiency,HLCSD)和生物素酶缺乏症(biotinidase deficiency,BTD)是其主要的两个病因,分别由全羧化酶合成酶基因和生物素酶基因突变导致.其中,HLCSD发病率低,在活产儿中的发病率小于1/200 000[1],日本有研究报道为1/100 000[2],目前我国暂无其发病率的文献报道.

目的 探讨生物素酶缺乏症的临床、诊断及治疗.方法 回顾性分析1例以频繁抽搐发作为首发症状的生物素酶缺乏症患儿的临床及辅助检查资料,并复习相关文献进行分析.结果 患儿女性,3月龄+26日龄,主要临床表现为反复抽搐、代谢性酸中毒、高乳酸血症、肌张力低下、生长发育落后,等.血尿遗传代谢筛查提示血甲基丙二酰基肉碱升高,尿3-甲基巴豆酰甘氨酸、甲基枸橼酸升高;基因检测提示BTD基因2号外显子区域c.192-193insCATC及4号外显子区域c.1490-1491insT复合杂合突变,确诊为生物素酶缺乏症.予生物素10 mg·d-1及抗癫(癎)药等综合治疗后,患儿病情好转,随访至5月龄+,癫(癎)未再发作,运动发育有明显进步.结论 对于婴儿期出现癫(癎),合并高乳酸血症、发育落后患儿需警惕生物素酶缺乏症的可能,应尽早完善血尿遗传代谢筛查及基因检测,早期发现及积极治疗可明显改善预后.

希佩尔-林道(VHL)综合征,是VHL抑癌基因突变引起的一种常染色体显性遗传疾病,患者出现多发性、多器官肿瘤病变.缺氧诱导因子(HIF)是感应氧浓度变化的关键,家族成员包括HIF-1α、HIF-1β、HIF-2α、HIF-2β、HIF-3α、HIF-3β等.VHL基因失活会导致VHL蛋白稳定性异常和HIF-2α累积,促使肿瘤生长.VHL患者往往会发生透明细胞肾细胞癌、胰腺神经内分泌瘤、中枢神经系统血管母细胞瘤和视网膜血管母细胞瘤等病变.为控制透明肾细胞和VHL综合征其他临床症状的发展,尚无批准系统性的治疗方案,患者的治疗选择有限,往往需要重复手术.对新的治疗方案存在着迫切的需求.一种口服小分子HIF-2α抑制药贝组替芬(belzutifan)由美国Peloton公司首先开发,2019年5月22日美国默克制药集团(Merck&Co Inc)收购美国Peloton公司,获得该公司所有靶向抑制HIF-2α的候选治疗药物及其制备工艺、适应证和品种专利独占权.Ⅰ期临床研究于2021年6月4-8日在美国芝加哥举行美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤年会(ASCO GU)虚拟大会上口头报告,贝组替芬单药治疗肾细胞癌(RCC)的Ⅰ/Ⅱ期研究取得良好疗效,HIF-2α抑制药在晚期肾癌治疗中显示出优异的潜力.2021年3月16日默克制药公司向美国食品药品监督管理局(FDA)递交HIF-2α抑制药贝组替芬(belzutifan)口服片的上市申请(NDA).美国FDA已接授该公司的(NDA),并对用于治疗VHL综合征相关透明肾细胞癌(ccRCC)和肾细胞癌授予突破性药物资格(BTD)和罕见疾病用药的认定(ODD),给予优先审评资格.2021年8月13日,贝组替芬片在美国批准上市,用于治疗患有VHL相关疾病的成年患者或不需要立即手术的患者.商品名为Welireg?.该文对贝组替芬口服片的非临床和临床药理毒理学、临床研究、不良反应、适应证、剂量与用法、用药注意事项及知识产权状态和国内外研究进展等进行介绍.

多羧化酶缺乏症(MCD)包括常染色体隐性遗传的全羧化酶合成酶(HLCS)缺乏症和生物素酶(BTD)缺乏症,分别因HLCS及BTD基因突变所致.新生儿筛查HLCS缺乏症依据干血斑3-羟基异戊酰基肉碱检测,BTD缺乏症依据干血斑BTD活性检测.HLCS缺乏症和BTD缺乏症患儿均表现为以神经及皮肤损害为主要临床特征的有机酸尿症,但在起病年龄、神经症状和代谢失代偿等方面有所不同,须与获得性生物素缺乏或其他遗传代谢病鉴别,确诊须结合血尿生化特点、酶活性和基因检测结果.大部分MCD患儿采用生物素常规剂量疗效显著.制订本共识旨在帮助MCD患儿的早期筛查和诊治.