细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4/6）抑制剂已成为激素受体阳性（HR+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）晚期乳腺癌的标准治疗。然而，对于CDK4/6抑制剂耐药的患者，尤其是原发耐药或快速进展患者的后续治疗，目前仍缺乏标准推荐。CDK4/6抑制剂的再挑战，磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）/雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂的联合使用、新型抗体药物偶联物（ADC）以及新型内分泌治疗药物等，均是CDK4/6抑制剂进展后患者可选的治疗策略。此外，众多新型靶向药物和新的联合治疗策略也在不断探索。未来还应建立基于生物标志物指导下的精准治疗策略，以及不同治疗的最佳使用顺序。

近10年来，乳腺癌内分泌治疗大型临床研究结果的相继发布以及指南的更新，改变了我们的临床实践。然而，实际应用中仍存在尚未解决的问题，为此我们结合乳腺癌学术进展和临床经验，就新辅助内分泌、细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4/6）抑制剂辅助治疗、内分泌敏感和耐药的概念、复发转移一线治疗、CDK4/6抑制剂失败后和内脏危象的治疗选择等内分泌热点问题阐述自己的观点。

乳腺癌的发病率和死亡率居全球女性恶性肿瘤之首。目前新的靶向药物在乳腺癌治疗中取得较大进展。作为抗肿瘤靶点之一的周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制剂对乳腺癌的治疗表现出很好的临床活性，但耐药性问题限制药物疗效。我们就目前影响CDK4/6抑制剂疗效及耐药的分子机制进展作一综述，探究克服其耐药性产生的办法，为后续的机制研究提供基础。

目的:评价真实世界中哌柏西利治疗激素受体(HR)阳性晚期乳腺癌的疗效和安全性。方法:回顾性分析南京医科大学第一附属医院2018—2020年接受哌柏西利联合内分泌治疗的66例HR阳性复发转移性乳腺癌患者的临床资料。生存分析采用Kaplan－Meier法和Log rank检验，多因素分析采用Cox回归模型，构建预测哌柏西利治疗HR阳性乳腺癌疾病进展风险的列线图模型，使用一致性指数(C－index)和校准曲线进行内部验证评估模型的预测能力和符合度。结果:66例患者中，复发转移后未经内分泌治疗、一线内分泌治疗、二线及以上内分泌治疗的患者分别占33.3% (22例)、42.4% (28例)、24.2% (16例)；肝转移者占36.4% (24例)；内分泌敏感患者占16.7%(11例)，原发内分泌耐药患者占27.3%(18例)，继发性内分泌耐药患者占56.1%(37例)。全组患者客观有效率为14.3%(95% CI：6.7%~25.4%)，临床获益率为58.7%(95% CI：45.6%~71.0%)。非肝转移( P＝0.001)、内分泌治疗敏感/继发耐药( P＝0.004)、复发转移后未行化疗或仅行一线化疗( P＝0.004)、哌柏西利治疗前最近一次免疫组化时间<3个月( P＝0.025)与更好的预后有关，肝转移( P＝0.005)及内分泌原发耐药( P＝0.016)是哌柏西利治疗后患者中位无进展生存时间(PFS)的独立危险因素。患者的临床特征(是否肝转移、是否内分泌原发耐药、转移后化疗线数、内分泌治疗线数、转移部位数目、最近一次免疫组化的时间)构建的列线图模型预测患者6个月和12个月无进展生存概率的C－index分别为69.7%和72.1%。哌柏西利相关的主要不良反应为血液学不良反应。 结论:哌柏西利联合内分泌治疗HR阳性复发转移性乳腺癌疗效确切，安全性良好；肝转移和内分泌原发耐药的患者疗效欠佳，且是哌柏西利治疗后疾病进展的独立危险因素；预测哌柏西利治疗HR阳性乳腺癌疾病进展风险的列线图模型可用于辅助临床决策。

免疫调节剂来那度胺是治疗多发性骨髓瘤（MM）的主要药物，并且与其他药物如蛋白酶体抑制剂和皮质类固醇的联合应用可以诱导大多数患者缓解，然而几乎所有患者都会因多发性骨髓瘤细胞获得性耐药而复发。为探究耐药的非遗传机制，该研究纳入了5例具有纵向骨髓样本的患者，4例在来那度胺治疗期间进展，1例在来那度胺治疗后进展，收集5例患者治疗前和复发时的骨髓样本，进行基于串联质谱标记技术（TMT）的蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学分析和RNA测序。通过蛋白质定量组学分析，该研究发现，与治疗前样本相比，复发组中前6位上调的蛋白分别是TRIP13、RRM1、NCAPD2、NCAPH、MORF4L1和CKD6。磷酸化蛋白质组学分析发现134个显著变化磷酸化肽段，仅15个的蛋白表达发生变化，说明大多数磷酸化水平发生变化的位点其蛋白质表达水平并未改变。通过对5对样本进行RNA测序发现，在上调最高的蛋白中，有丝分裂调节蛋白TRIP13和NCAPH的RNA/蛋白表达Pearson相关系数最高为0.84，其次是NCAPD2（0.67）、RRM1（0.6）和CDK6（0.39）。在MM中，蛋白质和RNA的低相关性意味着高程度的转录和翻译后调控。

目的 探究血浆外泌体miR-27a-3p及其靶基因BAK1血浆蛋白表达水平对内分泌耐药乳腺癌患者预后及治疗效果的评价作用;探究疏肝益肾方对乳腺癌内分泌耐药患者血浆外泌体miR-27a-3p、靶基因BAK1血浆蛋白的影响.方法 采用非随机对照的临床研究方法,纳入内分泌治疗(ET)耐药和ET敏感的乳腺癌患者各10例,观察2组患者血浆外泌体miR-27a-3p及其靶基因BAK1血浆蛋白表达的差异;ET耐药患者使用氟维斯群+CDK4/6抑制剂+疏肝益肾方加减治疗2周,比较治疗前后血浆外泌体miR-27a-3p、靶基因BAK1血浆蛋白水平、中医证候积分总分、生活质量评分的变化.结果 治疗前,ET耐药组患者血浆外泌体miR-27a-3p的表达低于ET敏感组患者(P>0.05);血浆BAK1蛋白显著低于ET敏感组患者(P<0.01);中医证候积分总分和生活质量评分高于ET敏感组(P<0.01).治疗后,ET耐药组血浆外泌体miR-27a-3p表达及BAK1蛋白与治疗前比较,差异无统计学意义(P>0.05);ET耐药组中医证候积分总分、生活质量评分较治疗前降低(P<0.05,P<0.01).结论 血浆外泌体miR-27a-3p及其靶基因BAK1血浆蛋白表达水平是评价乳腺癌内分泌治疗反应的潜在标志物;疏肝益肾方可以改善内分泌耐药患者的生活质量和中医证候评分,可能通过调控血浆外泌体miR-27a-3p及其靶基因BAK1的水平发挥作用.

根据世界卫生组织国际癌症研究机构数据显示,2020 年全球总计新增 1930 万癌症病例,女性乳腺癌已超过肺癌,成为最常见的癌症,新增病例达 230 万.其中激素受体阳性(HR+)乳腺癌占据了主要比例,传统治疗方式为内分泌治疗(ET),然而 ET 治疗产生耐药性是不可避免的.直至 2015 年全球首个选择性 CDK4/6抑制剂哌柏西利获得批准上市,CDK4/6 抑制剂与 ET 的联合作用才得以克服对 ET 的耐药性,显著改善患者的生存时间和生活质量,使得晚期 HR+ 乳腺癌的治疗发生了革命性变化.然而,由于固有性和获得性耐药的存在,仍有部分患者对 CDK4/6 抑制剂治疗无反应或治疗后不久产生耐药.受限于对药物耐药机制的了解有限,无法预测患者用药的疗效及耐药性.因此,迫切需要可靠的预测性生物标志物来指导患者用药的选择和新型药物组合的研发.本文就目前有关 CDK4/6 抑制剂的预测性生物标志物的最新进展进行综述.

内分泌治疗耐药且经多线治疗的HR+/HER2-转移性乳腺癌面临的全身治疗药物选择非常有限.TROPiCS-02研究旨在探讨戈沙妥珠单抗对比医生选择的化疗用于内分泌治疗耐药的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者的生存获益.2019年5月至2021年4月期间,TROPiCS-02研究共入组了北美和欧洲91个肿瘤中心的543例HR+/HER2-转移性乳腺癌患者.入组患者按1:1随机接受戈沙妥珠单抗治疗或医生选择的化疗(艾瑞布林、长春瑞滨、卡培他滨或者吉西他滨).患者入组标准:晚期转移性HR+/HER2-乳腺癌;入组前至少接受过内分泌治疗、紫杉类化疗和一种CDK4/6抑制剂,晚期转移性病例至少接受2～4线化疗.主要研究终点是无进展生存期,次要研究终点包括总生存期、客观缓解率、患者报告结局和安全性等.截至2022年7月,中位随访12.5个月,相比较医生选择的化疗组:戈沙妥珠单抗治疗组无进展生存期显著获益(5.5个月vs 4.0个月),进展或死亡风险减少34％(HR=0.66,95％CI:0.53～0.83,P=0.000 3);显著的总生存期获益(14.4个月vs 11.2个月,HR=0.79,95％CI:0.65～0.96,P=0.020);显著的客观缓解率获益(21％vs 14％,OR=1.63,95％CI:1.03～2.56,P=0.035);显著延长全球健康状况和生活质量恶化时间(4.3个月vs 3.0个月,HR=0.75,95％CI:0.61～0.92,P=0.005 9).药物毒副反应安全评估结果与之前研究报道相似.总之,戈沙妥珠单抗在治疗已经接受过治疗的内分泌抵抗性HR+/HER2-转移性乳腺癌患者中,显示出显著的无进展生存期和总生存期获益、更高的客观缓解率以及更好的健康状况和生活质量保持,药物毒副反应安全可管理.

乳腺癌最常见的分子类型是管腔亚型,它表达雌激素受体(estrogen receptor,ER)和孕激素受体(progesterone receptor,PR),一般通过手术和辅助内分泌治疗(endocrine therapy,ET)进行治疗.乳腺癌的主要治疗包括剥夺雌激素和使用选择性雌激素调节剂或降解剂,这些方法在早期和晚期疾病的治疗中显示出功效.在雌激素受体阳性(ER+)晚期乳腺癌的芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitor,AI)治疗期间获得不依赖配体的雌激素受体1(estrogen receptor 1,ESR1)基因突变是内分泌治疗耐药的常见机制.临床研究表明,ESR1 基因突变可以发生在原发肿瘤中,并且在晚期乳腺癌转移过程中突变频率增加,大多数是通过芳香化酶抑制剂内分泌治疗后引起的.近年来已经有研究探索了ESR1 突变作为乳腺癌潜在的预后和预测生物标志物的作用,并表明ESR1 突变可能与乳腺癌的进一步侵袭性有关.针对ESR1 基因突变的靶向治疗开发是对晚期乳腺癌的一个重要探索,本文主要阐明内分泌抵抗的适应机制,并重点讨论ESR1 基因突变后如何为新的治疗提供信息,以改善乳腺癌未来的临床疗效.

乳腺癌是女性常见的一种恶性肿瘤,其发病率呈逐年增长趋势,已成为全球女性健康的主要威胁[1,2] . 大部分乳腺癌患者确诊时失去最佳根治时机,主要是因早期症状隐匿[3,4] . 我国乳腺癌患者5年生存率显著提高[5] . 在所有乳腺癌症亚型中,激素受体(HR)+/人表皮生长因子受体(HER)2-管腔亚型乳腺癌是最常见的乳腺癌形式.