我国2型糖尿病所致慢性肾脏病(CKD)患者约3 108万例，且糖尿病合并CKD已成为我国CKD患者的首位住院病因。早期预防、诊断以及延缓糖尿病肾脏病的进展，对降低心血管事件、提高患者生存率及提高生活质量具有重要意义。高血糖对肾脏受损的发生和发展较为复杂，其机制包括：肾脏血流动力学改变、氧化应激、肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活和炎症等是重要原因。多年来，用血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂是糖尿病肾病患者的重要治疗方式。近期，钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors，SGLT2i)、新型非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂、胰高糖素样肽-1受体激动剂(glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA)、胰高糖素样肽(glucagon-like peptide, GLP)/抑胃肽(gastric inhibitory polypeptide, GIP)受体的联合激动剂、内皮素拮抗剂等药物开创了糖尿病肾病管理的新时代。另外，GLP-1RA也正在继续探索2型糖尿病合并CKD治疗领域，其所进行的FLOW研究于近期由于疗效优异而提前终止。GLP-1RA在糖尿病肾脏病中具有潜在的肾脏保护作用。替西帕肽是GLP-1/GIP受体的联合激动剂，已经在美国和欧洲上市。在SURPASS-4研究的2年随访过程中，替西帕肽组患者eGFR平均降低1.4 ml/(min·1.73 m2)，尿白蛋白/肌酐比值较基线无明显改变，甘精胰岛素组患者eGFR下降3.6 ml/(min·1.73 m2)，尿白蛋白/肌酐比值持续上升。此外，无论患者是否使用SGLT-2i，替西帕肽均能减少eGFR降低幅度。葡萄糖激酶激活剂类药物多格列艾汀、内皮素受体拮抗剂、细胞凋亡信号调节激酶-1活化剂、晚期糖基化终产物抑制剂、核因子E2相关因子2激活剂等，也已经在临床试验中显示出积极效应。

肠促胰素是由胃肠道产生的内分泌因子，包括胰高糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP），其主要作用是增加葡萄糖刺激后的胰岛素分泌。2型糖尿病（T2DM）患者的肠促胰素效应是减弱或消失的。单独应用GIP不能降低T2DM患者血糖，但其与GLP-1联合使用时，产生协同作用，通过对胰岛β细胞双重作用来增强胰岛素分泌，对大脑两种受体信号通路的激活产生更强烈的抑制食欲作用，同时GIP增强脂肪组织的脂质缓冲能力，改善胰岛素抵抗，从而提高降糖、减重和降脂的疗效，且不良反应更少。该文回顾了GIP和GLP-1在治疗T2DM中的协同作用，尤其是GIP在调控脂质代谢方面复杂性的研究进展。

胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂在2型糖尿病治疗中的作用得到广泛认可，为了提高其疗效和安全性，近年来出现了许多分子改造制剂，希望通过几种胃肠激素之间的机制互补以达到更好的效果。Tirzepatide作为一种新型GLP-1/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)双受体激动剂，已被多项研究证实能够控制血糖、减轻体重，并在慢性神经退行性疾病及非酒精性脂肪性肝炎的治疗上具有潜在应用价值。其疗效及安全性优于GLP-1受体激动剂，有着广阔的应用前景。

2023年的美国糖尿病协会(ADA)Banting奖授予慕尼黑工业大学的亚历山大·冯·洪堡教席教授，慕尼黑亥姆霍兹公司首席执行官，德国亥姆霍兹公司协会副主席Matthias H. Tsch?p教授，以表彰他在糖尿病和肥胖研究领域取得的开创性发现。Matthias H. Tsch?p教授于1993年开始在慕尼黑大学医学院担任医学科学家(physician-scientist)，在那里他遇到了不少与肥胖及其并发症作斗争的患者，当时肥胖还没有任何合适的治疗方案。受饱腹感激素(satiety hormone)——瘦素发现的启发，Matthias H. Tsch?p教授将自己的职业生涯致力于寻找治疗肥胖的方法。2000年，他首次确认了胃饥饿素(ghrelin)是唯一一种循环饥饿激素，且该激素在大脑中的作用可促进肥胖。基于对胃饥饿素、肠道激素和大脑回路的研究，Matthias H. Tsch?p教授和他的合作伙伴Richard DiMarchi博士提出假设，特定激素的综合作用可能会提供安全且前所未有的减重效果，从而逆转肥胖。他们开创了一系列单分子疗法(single-molecule therapeutics)，通过同时激活两个或更多的激素受体，以达到减重、降糖、降脂的目的。这种新型的双/三受体激动剂包括葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(Glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP)、胰高糖素样肽-1(Glucagon-like peptide-1 receptor，GLP-1)和胰高糖素(Glucagon，GCG)受体的激动剂。Matthias H. Tsch?p教授和DiMarchi博士研发的多个新型双/三受体激动剂正在进行临床试验，并取得了不错的进展，GIP/GLP-1双受体激动剂Tirzepatide已经成为首个获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准的药物。

目的:系统评价胰高糖素样肽-1（GLP-1）/抑胃肽（GIP）双受体激动剂Tirzepatide对比安慰剂或其他降糖药物治疗2型糖尿病（T2DM）的疗效和安全性。方法:计算机检索美国国立医学图书馆数据库（PubMed）、荷兰医学文摘数据库（Embase）、循证医学数据库（the Cochrane Library）、科学引文数据库（Web of Science）、中国生物医学文献数据库（Sinomed）、中国知网（CNKI）、万方数据库和维普数据库，收集比较Tirzepatide（试验组）和安慰剂或其他降糖药物（对照组）治疗T2DM疗效与安全性的随机对照试验（RCT），检索时限均为从建库至2022年4月。由两位评价员独立筛选文献，并从文献中提取资料和评价被纳入研究的偏倚风险后，采用RevMan 5.4软件对数据进行Meta分析。结果:共纳入6项研究，6 528例T2DM患者。Meta分析结果显示，与安慰剂组、GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）组、胰岛素组相比，Tirzepatide能有效降低糖化血红蛋白（HbA 1c）水平［安慰剂组、GLP-1RA组、胰岛素组分别为：加权均值差（WMD）=-1.84%，95%CI -2.05%~-1.63%；WMD=-0.61%，95%CI -0.83%~-0.39%；WMD=-0.90%，95%CI -1.06%~-0.75%；均 P<0.01］，降低空腹血清血糖（FSG）水平（安慰剂组WMD=-2.79 mmol/L，95%CI -3.49~-2.09 mmol/L；GLP-1RA组WMD=-0.93 mmol/L，95%CI -1.28~-0.58 mmol/L；均 P<0.01），提高HbA 1c达标率（安慰剂组、GLP-1RA组、胰岛素组分别为OR=32.36，95%CI 24.10~43.44；OR=2.33，95%CI 1.59~3.44；OR=5.71，95%CI 3.99~8.18；均 P<0.01）。除降糖作用外，Tirzepatide还具有减轻体重、降低血压和血脂的作用。Tirzepatide组与对照组相比，治疗过程中不增加患者低血糖、药物过敏及严重不良反应事件的发生率，但Tirzepatide组胃肠道不良反应发生率高于对照组（ P<0.05）。 结论:Tirzepatide能够降低HbA 1c、FSG、体重，提高HbA 1c达标率，降低血压和血脂水平，同时不增加低血糖、药物过敏及严重不良反应事件的发生率。

替尔泊肽是一种根据天然葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽（GIP）序列设计研发的新型单分子多靶点药物，可实现对GIP受体和胰高糖素样肽-1受体（GLP-1R）的“不平衡”及“偏向性”共同长效激动，产生不等同于两种受体激活简单叠加的效应，帮助2型糖尿病（T2DM）患者实现强效降糖、优效减重以及多方位的代谢获益。替尔泊肽与T2DM的多种病理生理机制的修复相关，包括改善胰岛β细胞胰岛素分泌功能和胰岛素敏感性；降低胰岛α细胞分泌的胰高糖素水平；在胰岛素水平较高时促进脂肪组织储能并减少循环脂质和脂质异位沉积，在能量限制时促进脂解供能和脂肪组织减少；影响中枢神经系统调节食欲及食物偏好；延缓胃排空。该文从替尔泊肽的分子结构和药理特征，以及对靶器官/组织的已知作用机制入手，探讨其对于T2DM管理的潜在影响。

新型胰高血糖素样肽-1/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GLP-1/GIP)双受体激动剂替西帕肽,临床显示具有较强的降糖效果,并且减轻体质量效果非常显著,可以提高胰岛素敏感性,同时具有优越的心血管保护作用和改善非酒精性脂肪性肝病/非酒精性脂肪性肝炎(NAFLD/NASH)的作用,并且副作用小,依从性好.替西帕肽作为双肠道激素激动剂对改善代谢水平显示出强大的潜力.该文就GLP-1/GIP双受体激动剂替西帕肽的作用机制和临床研究进行综述.

目的 探索新型胰高血糖素样肽-1/葡萄糖依赖性促胰岛素样肽(GLP-1/GIP)双受体激动剂DA3-CH对匹罗卡品诱导的大鼠癫痫持续状态(SE)后海马神经元凋亡的影响,进而探讨其神经保护作用.方法 将108只体质量为250～300g的健康成年雄性SD大鼠随机分为正常对照组(NS组,n=12)、癫痫持续状态模型组(SE组,n=48)、DA3-CH干预组(SE+DA3组,n=48),SE组和SE+DA3组分别据造模成功后观察指标的不同时间点(SE后12h、1d、3d、7d)分为4个亚组(每个亚组n=12).腹腔注射匹罗卡品(30mg· kg-1)诱导SE模型,造模成功后,SE+DA3组大鼠每日进食前给予腹腔注射DA3-CH(10nmoL·kg-1),NS组及SE组大鼠给予等体积生理盐水.各亚组分别于SE后12h、1d、3d、7d检测空腹尾静脉血糖水平后处死取脑,采用免疫组化和Western blot方法检测海马中凋亡相关蛋白Bax、Bcl-2及神经元核抗原NeuN的表达水平.结果 ①NS组、SE组、SE+DA3组各亚组大鼠之间的空腹尾静脉血糖水平差异无统计学意义(P＞0.05);②免疫组化与Western blot结果显示,NS组、SE组、SE+DA3组各亚组大鼠之间海马Bax、Bcl-2、NeuN表达水平差异均有统计学意义(P＜0.001);与NS组相比,SE组大鼠海马Bax、Bcl-2表达水平升高,NeuN表达水平降低;与SE组相比,SE+DA3组大鼠海马Bax表达水平降低,Bcl-2、NeuN表达水平升高.结论 新型GLP-1/GIP双受体激动剂DA3-CH可抑制大鼠癫痫持续状态导致的海马神经元凋亡,减少神经元丢失,具有神经保护作用.

目的:探讨胰高血糖素样肽-1(GLP-1)蛋白对帕金森病氧化应激损伤的保护作用及机制.方法:36只8周龄C57BL/6雄性小鼠随机平分为三组(模型组、利拉鲁肽组与GLP-1组).所有小鼠都给予建立帕金森病模型,模型组在建模过程中给予0.1 ml 0.9％氯化钠溶液注射,利拉鲁肽组在给予利拉鲁肽腹腔注射25 nmol/(kg·d),GLP-1组在建给予GLP-1/GIP双受体激动剂(DA3-CH)腹腔注射25 nmol/(kg·d),连续治疗7 d.结果:三组建模第7天的转棒停留时间、牵拉肌张力评分都低于建模第1天(均P<0.05),利拉鲁肽组与GLP-1组高于模型组(P<0.05),GLP-1组高于利拉鲁肽组(均P<0.05).利拉鲁肽组与GLP-1组建模第7天的血清Chi3l1含量、脑组织IBA-1和胶质纤维酸性蛋白(GFAP)相对表达水平低于模型组(均P<0.05),GLP-1组低于利拉鲁肽组(P<0.05).结论:GLP-1蛋白在帕金森病小鼠的应用能缓解氧化应激损伤,抑制血清Chi3l1与脑组织IBA-1、GFAP蛋白的表达,从而发挥神经保护作用.

美国FDA于2022年5月13日批准礼莱公司(Eli and Lilly Co.)研发的糖尿病新药Mounjaro(tirzepatide, CAS登记号2023788-19-2)注射剂用于成人治疗2型糖尿病.Mounjaro(tirzepatide)是一种双靶向药物,可同时作用于GLP-1(Glucagon-like peptide-1,胰高血糖素样肽-1)受体和GIP( glucose-dependent insulinotropic polypeptide,葡萄糖依赖性促胰岛素多肽)受体.这也是FDA批准的第一种GLP-1/GIP双受体激动剂类糖尿病药物.在临床试验中Mounjaro(tirzepatide)的治疗效果要优于其他几种2型糖尿病治疗药物.