目的:分析早发性癫痫脑病伴暴发-抑制(EOEE-BS)脑电图患儿的病因，总结临床特点，为治疗选择及预后评估提供线索。方法:收集首都医科大学附属北京儿童医院神经科2016年9月至2019年4月收治的EOEE-BS患儿，回顾性分析其临床资料。结果:入组30例，男11例、女19例。24例(80%)检测到致病性/可能致病性基因变异，分别为 KCNQ2 8例、 SCN2A 5例、 STXBP1 5例， CDKL5、KCNT1、KCNQ3、HUWE1、MTHFR、NOTCH3各1例，新生变异18例、遗传性变异6例；9例存在脑发育畸形，为多微小脑回伴或不伴巨脑，其中4例合并上述钾或钠离子通道基因变异；病因不明2例。起病年龄2.5 h～4个月，中位年龄4 d。以局灶性起源的强直/强直-阵挛发作起病25例，其中14例合并或转型为痉挛发作；以痉挛发作起病5例。脑电图监测到暴发-抑制的年龄为3 d～9月余，于1～10月龄转变为高度失律或多灶性痫样放电。应用1～6种抗癫痫药物，13例应用钠离子通道阻滞剂患儿中11例有效，7例联合生酮饮食均有效。25例随访6个月～3年，13例于1月余～1.5岁抽搐缓解，但均有不同程度发育落后。 结论:EOEE-BS中超过半数患儿由单基因变异致病，起病早，发作类型及脑电图可随年龄增长而转变。预后与病因有关，离子通道基因变异者应用离子通道阻滞剂抗癫痫疗效较好。

Xp11.22微重复综合征十分罕见，2017年7月解放军联勤保障部队第980医院收治同一家系Xp11.22微重复综合征男性患者2例。诊断过程：采用高通量测序技术对先证者及其父母进行医学外显子测序，并进行基因序列比对分析。利用染色体微阵列技术对先证者、其舅、其母进行基因组拷贝数变异分析。医学外显子测序未发现与先证者临床表型高度相关的基因突变；染色体芯片分析检测染色体拷贝数变异情况，发现先证者在chrXp11.22区域发生629 kb片段重复，基因位点：Xp11.22(53，188，779-53，817，598)，该段包含HSD17B10、HUWE1、SMC1A、KDM5C、IQSEC2重要OMIM基因，与Xp11.22微重复综合征相关。先证者舅舅在相同区域发现有612 kb片段重复，基因组位点Xp11.22(53，188，779-53，800，670)。先证者母亲在相同区域发现有803 kb片段重复，基因组位点Xp11.22(53，188，779-53，991，495)。对不明原因智力低下家系，特别是男性患者，要警惕Xp11.22微重复综合征，有必要对患者进行全基因组拷贝数检测。

目的:对17个X连锁智力障碍(XLID)家系进行临床特征与遗传学病因分析。方法:回顾性纳入2021年5月至2023年5月因不明原因智力障碍就诊于河南省人民医院遗传疾病科，并经核心家系全外显子组测序(trio-WES)确定为X连锁智力障碍的家系。收集先证者及其家系成员的临床资料，对其进行家系全外显子组测序、Sanger测序、X染色体失活(XCI)等检测，并根据美国医学遗传学与基因组学学会相关指南和家系共分离分析判断变异的致病性。结果:17个家系的先证者男女比例为9∶8，年龄0.6 ～ 8岁，均表现为智力障碍和发育迟缓。共检测出14种变异，其中4种被评级为致病性( MECP2: c.502C>T、c.916C>T、c.806delG， IQSEC2：c.1417G>T)，4种被评级为可能致病性( MECP2：c.1157_1197del、c.925C>T， KDM5C：c.2128A>T， SLC6A8：c.1631C>T)，6种被评级为临床意义不明( KLHL15：c.26G>C， PAK3：c.970A>G、c.1520G>A， GRIA3：c.2153C>G， TAF1：c.2233T>G， HUWE1：c.10301T>A)。家系12、14、15经共分离分析，提示 PAK3：c.970A>G、 GRIA3：c.2153C>G、 TAF1：c.2233T>G可能为其遗传学病因。XCI实验提示家系13表达母源X染色体与表达父源X染色体的比值约为81∶19，为非随机失活， PAK3：c.1520G>A可考虑为该家系的致病原因。 结论:本研究通过trio-WES诊断了17个XLID家系的遗传学病因。Sanger测序和XCI技术能够为诊断XLID提供帮助。

目的:探讨OA发病机制中潜在的Hub基因、关键miRNAs、生物过程及相关信号通路，为OA的发病机制及治疗提供生物信息学依据。方法:从基因表达综合数据库（GEO）下载OA滑膜组织样本的表达谱芯片，鉴定差异表达基因DEGs，并进行功能富集分析。构建蛋白-蛋白相互作用网络（PPI），STRING和Cytoscape进行模块分析，进一步鉴定Hub基因，并对Hub基因进行更深一步的miRNAs挖掘。结果:最终鉴定出与OA进展相关的9个Hub基因[细胞因子信号转导抑制因子（SOCS）3、转导素重复序列包含蛋白（BTRC）、F-框蛋白32（FBXO32）、KLHL22、UBE3A、HUWE1、UBR4、ANAPC5、TRIM50]和2个关键miRNAs（hsa-miR-103a-3P、hsa-miR-107），可能是OA发病机制中的潜在生物标志物。信号转导、RNA聚合酶Ⅱ启动子的转录正调控和蛋白丝氨酸/苏氨酸酶活性与OA的发病机制具有一定的相关性。此外，分析结果表明cAMP信号通路和Rap1信号通路也参与了OA的进展。结论:潜在生物学分子、生物过程及相关通路对于OA的病因研究及治疗研究具有重要的指导意义。

目的:采用网络药理学的方法对金丝桃苷治疗动脉粥样硬化的作用靶点进行预测,探讨其可能的作用机制.方法:通过TCMSP数据库和GAD数据库分别检索金丝桃苷和动脉粥样硬化的作用靶点,将得到靶点信息导入Cytoscape-v3.2.1软件,构建金丝桃苷靶点蛋白质相互作用关系PPI网络和动脉粥样硬化靶点蛋白质相互作用关系PPI网络,取两个PPI网络的交集,得到交集节点蛋白质,经过筛选得到核心靶点蛋白质,利用DAVID数据库对核心靶点蛋白质进行 GO注释分析和 KEGG通路分析.结果:EGFR、GRB2、NTRK、HSP90AA1、HSP90AB1、FBO6、PSMA3、PTPN1、HUWE1和VCP是金丝桃苷治疗动脉粥样硬化的10个核心靶点,分别在29个(P＜0.05)和12个(P＜0.01)生物过程、7条(P＜0.05)和4条(P＜0.01)信号通路中有富集,其中PI3K/AKT和MAPK两条信号通路在GO注释分析和KEGG通路分析中都有富集.结论:金丝桃苷治疗抗动脉粥样硬化的作用机制可能主要与PI3K/AKT和MAPK两条信号通路有关.

泛素化连接酶是泛素蛋白酶体系统中的关键酶之一,主要负责靶蛋白特异性识别以及泛素化系统活性的调控.HUWE1是一类具有HETC (homologous to E6AP C terminus)功能域的泛素化连接酶.研究发现,HUWE1参与细胞凋亡、基因组DNA损伤、肿瘤抑制因子调控和神经细胞分化增殖等重要生理过程.现主要针对泛素化连接酶HUWE1在肿瘤发生、男性生殖系统损伤、胚胎发育异常与神经发育疾病中的研究进展以及调节机制进行综述.

Atoh1属于bHLH转录因子家族成员,其对耳蜗毛细胞的胚胎发育及损伤后再生具有重要作用.许多讯号通道在转录水平上对Atoh1有调节作用,包括Notch和Wnt通道.在蛋白转译后水平,Atoh1是经由泛素-蛋白酶通道所调节.体外细胞实验及体内动物实验都显示:经由上述讯号通道的调节手段不仅影响耳蜗发育,也导致毛细胞的损伤后再生.本综述回顾了耳蜗内各个对Atoh1调节讯号通道研究的进展,并聚焦于泛素-蛋白酶通道对Atoh1进行转译后调节及其对毛细胞发育的影响.

HECT, UBA and WWE domain-containing 1 (Huwe1), an E3 ubiquitin ligase involved in the ubiquitin-proteasome system, is widely ex-pressed in brain tissue. Huwe1 is involved in the turnover of numerous substrates, including p53, Mcl-1, Cdc6 and N-myc, thereby playing a critical role in apoptosis and neurogenesis. However, the role of Huwe1 in brain ischemia and reperfusion injury remains unclear. There-fore, in this study, we investigated the role of Huwe1 in an in vitro model of ischemia and reperfusion injury. At 3 days in vitro, primary cortical neurons were transduced with a control or shRNA-Huwe1 lentiviral vector to silence expression of Huwe1. At 7 days in vitro, the cells were exposed to oxygen-glucose deprivation for 3 hours and reperfusion for 24 hours. To examine the role of the c-Jun N-terminal kinase (JNK)/p38 pathway, cortical neurons were pretreated with a JNK inhibitor (SP600125) or a p38MAPK inhibitor (SB203508) for 30 minutes at 7 days in vitro, followed by ischemia and reperfusion. Neuronal apoptosis was assessed by TUNEL assay. Protein expression levels of JNK and p38MAPK and of apoptosis-related proteins (p53, Gadd45a, cleaved caspase-3, Bax and Bcl-2) were measured by western blot assay. Immunofluorescence labeling for cleaved caspase-3 was performed. We observed a significant increase in neuronal apoptosis and Huwe1 expression after ischemia and reperfusion. Treatment with the shRNA-Huwe1 lentiviral vector markedly decreased Huwe1 levels, and significantly decreased the number of TUNEL-positive cells after ischemia and reperfusion. The silencing vector also downreg-ulated the pro-apoptotic proteins Bax and cleaved caspase-3, and upregulated the anti-apoptotic proteins Gadd45a and Bcl-2. Silencing Huwe1 also significantly reduced p-JNK levels and increased p-p38 levels. Our findings show that downregulating Huwe1 affects the JNK and p38MAPK signaling pathways as well as the expression of apoptosis-related genes to provide neuroprotection during ischemia and reperfusion. All animal experiments and procedures were approved by the Animal Ethics Committee of Sichuan University, China in Janu-ary 2018 (approval No. 2018013).

泛素-蛋白酶体系统在蛋白质降解时发挥着重要的作用.泛素化过程需要E1泛素激活酶、E2泛素结合酶、E3泛素连接酶协同完成.本研究组前期研究证明E3泛素连接酶HUWE1(HECT,UBA and WWE domain containing 1)可降解表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR),抑制肾小管间质纤维化.为了进一步明确HUWE1抑制肾小管间质纤维化的机制,本研究鉴定了参与HUWE1降解EGFR过程的E2泛素结合酶.通过real-time PCR观察可能与HUWE1发生相互作用的候选E2泛素结合酶在肾脏损伤模型中的表达变化.用小鼠单侧输尿管结扎(unilateral ureteral obstruction,UUO)模型的肾组织和转化生长因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)刺激的人肾脏近端小管上皮细胞(HK-2细胞)来检测候选E2泛素结合酶的表达量变化.结果显示,与对照组相比,E2泛素结合酶UBE2Q2在UUO术后小鼠肾脏组织中mRNA与蛋白水平均显著下调,在TGF-β刺激的HK-2细胞中UBE2Q2 mRNA和蛋白表达水平也显著下调,与HUWE1表达变化趋势一致,表明在肾脏损伤时E2泛素结合酶UBE2Q2表达水平与HUWE1具有协同性.免疫共沉淀(co-immunoprecipitation,Co-IP)和细胞免疫荧光染色结果验证了HUWE1与UBE2Q2的相互作用.在HK-2细胞中敲低UBE2Q2后,HUWE1、EGFR与泛素的结合均显著降低.上述结果提示,UBE2Q2可能是与HUWE1相互作用的E2泛素结合酶,参与HUWE1对肾小管间质纤维化的抑制作用.

患儿,男,33 d,因"发现生长发育迟缓1个月"就诊.患儿系G2P2,孕37 +3周,剖宫产分娩,出生体质量2650 g,出生史无特殊.生后人工喂养婴幼儿配方奶粉,奶量60～90 ml,每天10次.3d前因反复腹胀调整为乳蛋白部分水解奶粉喂养,家长诉生后30 d体质量增长500 g,生后听力筛查未通过,为进一步治疗入院.