目的:分析1个诺里病家系的致病基因变异，确定其遗传学病因。方法:对先证者核心家系4名成员的DNA样本进行全外显子组检测，筛选变异位点，确定致病基因。通过Sanger测序对核心家系及7名其他家系成员进行验证。结果:全外显子组检测及Sanger测序结果显示先证者及另外3例男性患者的 NDP基因均存在c.361C>T(p.Arg121Trp)半合子错义变异，先证者母亲、外祖母和2个表妹均为c.361C>T杂合变异携带者，正常表型男性家系成员均未检测到该变异，符合X连锁隐性遗传病的特点。 结论:NDP基因c.361C>T错义变异是该诺里病家系的遗传学病因。

目的:探讨染色体核型分析、染色体微阵列分析（CMA）及全外显子测序（WES）技术在小头畸形遗传学诊断中的价值。方法:选取2014年1月至2022年8月在广州医科大学附属第六医院产前诊断门诊就诊，产前超声检查诊断为小头畸形的胎儿或出生后诊断为小头畸形的患儿共计9例，行染色体核型分析和（或）CMA检测，对染色体核型分析和CMA检测结果阴性的患儿进一步行核心家系WES（Trio-WES）检测，再对致病性拷贝数变异（CNV）片段包含的编码基因进行基因本体（GO）功能注释分析，将致病性CNV包含的与中枢神经系统发育相关的基因及WES检测发现的致病基因联合进行基因相互作用网络分析。结果:9例小头畸形患儿中，3例合并其他结构畸形（3/9）；诊断时间为孕23周~出生后7岁；诊断时头围18.3~42.5 cm（-7SD~-2SD）。9例小头畸形患儿均行染色体核型分析，结果均未见异常；8例患儿行CMA检测，检出异常1例，异常检出率为1/8；5例行Trio-WES检测，2例检出可能致病性基因，致病性检出率为2/5。染色体4p16.3微缺失（为致病性CNV）区域内编码基因的GO富集分析显示，主要富集于可见光光传导等生物学过程，成纤维细胞生长因子结合等分子功能，粗面内质网等细胞组分。基因相互作用网络分析提示，CDC42基因可以与CTBP1、HTT、ASPM基因发生相互作用。结论:CMA检测可作为小头畸形的一线检测技术，染色体核型分析和（或）CMA检测结果阴性时，Trio-WES检测可提高小头畸形的致病性检出率。

目的:研究卵巢早衰(POF)特异性变异关联的生物学过程。方法:通过对来自2个家系的3个POF患者和7个健康对照的全外显子组测序数据进行生物信息学分析。对筛选获得的POF特异性单核苷酸变异（SNVs）以及对应的基因进行生物学功能富集与蛋白互作分析。结果:262个疾病特异性变异对应基因显著富集在多个GO功能条目下，如在生物学过程集合中的嗜同性细胞黏附( P=1.28E-3)、细胞黏附( P=3.56E-3)、转录的正调节( P=9.41E-3)、消化道发育( P=0.011)、Notch信号通路( P=0.018)、钙离子跨膜转运( P=0.021)、细胞对氧气水平降低的反应( P=0.026)等，在细胞组分集合中的质膜( P=2.58E-4)、细胞前缘( P=0.014)、中心粒( P=0.016)、动力蛋白复合物( P=0.033)、突触后致密区( P=0.035)，在分子功能集合中的转录因子活性( P=5.04E-3)、肌动蛋白结合( P=6.03E-3)、钙离子结合( P=0.008)、核小体组蛋白结合( P=0.039)、碳水化合物结合( P=0.048)等。其次262个基因显著富集在多个KEGG生物信号通路中，如背腹轴形成( P=4.09E-4)、甲状腺激素信号通路( P=0.017)、血管加压素调节的水重吸收( P=0.020)、Notch信号通路( P=0.025)、亨廷顿病( P=0.042)。另外对262个基因编码的蛋白进行蛋白互作网络分析，结果显示 MYC、 FOXO1、 CREBBP、 NOTCH2及 HES1等包含在互作网络中的核心基因组成的较强网络簇中。 结论:POF特异性的遗传学变化可能通过导致卵巢发育生物学过程及卵巢发育相关的信号通路的活性改变，从而促进POF的发生。这些证据可以为POF的遗传发病机制进一步研究提供坚实的理论依据。

目的:探讨YWHAG基因新生突变致1例早发性癫痫性脑病患儿的临床特征、基因突变特点、诊断、治疗及预后。方法:收集郑州大学附属儿童医院东区神经内科2018年1月确诊的1 例YWHAG基因新生突变致早发性癫痫性脑病患儿的临床资料，总结其临床特征。对核心家系成员进行全外显子组测序，并对基因突变特点进行分析。结果:先证者为女童，3岁10个月，因“间断性抽搐6个月”就诊于神经内科门诊。临床表现为癫痫发作、智力障碍、精神及运动发育迟滞、共济失调。头颅磁共振成像示髓鞘化发育不良；长程视频脑电图示广泛性1.5~3.0 Hz棘慢波发放，睡眠期多灶尖波发放，监测中患儿有临床发作；同期脑电图有异常放电，提示肌阵挛伴不典型失神。核心家系全外显子组基因测序结果发现，先证者YWHAG基因存在一杂合新生突变：NM_012479：c.169C>T（p.Arg57Cys），根据2015年美国医学遗传学与基因组学学会指南，该变异为可能致病突变。结论:YWHAG基因突变引起的早发性癫痫性脑病非常罕见，YWHAG基因c.169C>T变异是先证者早发性癫痫性脑病遗传学病因的可能致病变异。

目的:分析吡哆醇依赖性癫痫（PDE）患儿的临床表型及基因型特征，明确其致病原因，为临床诊断提供依据。方法:收集湖南省儿童医院2016年7月至2020年12月诊治的3例PDE患儿的临床资料，对患儿进行全外显子测序，应用生物信息学方法结合临床症状分析、筛选致病性变异，并对核心家系成员采用Sanger测序分析突变来源。结果:3例患儿中，例1、2为姐弟，均在出生后24 h内出现抽搐，基因检测发现两姐弟 ALDH7A1基因存在c.796C>T（p.R266 *）和c.1553G>C（p.R518T）复合杂合突变，分别来自其父亲与母亲，均为已报道的致病突变；例3为女性，1岁时出现抽搐，基因检测发现其 ALDH7A1基因存在c.1094-109T>A和c.7C>T（p.R3C）复合杂合突变，分别来自其父亲与母亲。经检索HGMDPro、PubMed、千人基因组及dbSNP数据库，c.1094-109T>A和c.7C>T（p.R3C）2个突变均为未报道过的新发突变。经不同生物学信息分析软件进行突变位点致病性预测，结果均提示2个突变有害。3例患儿均在大剂量维生素B6治疗后无癫痫发作。 结论:出现不明原因的抽搐，尤其是新生儿阶段发生的抽搐，需警惕 ALDH7A1基因突变造成的PDE，吡哆醇精准治疗效果好。c.1094-109T>A和c.7C>T（p.R3C）这2个新发突变的发现丰富了 ALDH7A1基因致PDE的突变谱。全外显子基因检测对癫痫的诊断有辅助意义。

本文报道1例少汗性外胚层发育不良先证者，收集先证者、核心家系及对照人员外周血进行全外显子组测序，采用Sanger测序及TA克隆测序验证突变位点。对新发现的外异蛋白A受体（ectodysplasin-A receptor，EDAR）基因突变位点进行致病性分析、家系共分离分析、保守性分析以及构建突变前后EDAR蛋白三维结构。结果显示先证者携带1个新的EDAR基因移码突变c.1093_1094insGCTCAGCTCCACGTACA（p.N365fs*13），碱基插入后阅读框发生改变，导致终止密码子提前至第377位，形成截短的EDAR蛋白。先证者弟弟和父亲与先证者突变一致，先证者母亲正常。对该家系的临床及遗传资料分析显示，EDAR c.1093_1094insGCTCAGCTCCACGTACA（p.N365fs*13）是导致该家系患少汗性外胚层发育不良的主要原因。

目的:探讨1例Jansen-de Vries综合征患儿的临床表型，明确其基因诊断及遗传学特点，提高临床上对本病的认识。方法:收集郑州大学附属儿童医院2019年10月确诊的1 例Jansen-de Vries综合征患儿的临床资料，采用核心家系全外显子基因组检测（Trio-WES）及染色体拷贝数变异（CNV）分析技术，对患儿及其父母进行基因检测，采用一代Sanger测序法对发现可能存在的致病突变进行家系成员验证，并进行临床和分子遗传学分析。结合PPM1D基因突变智力障碍患者的相关报道进行文献复习。结果:先证者女童，11个月，临床表现为智力障碍，语言及运动发育落后，自闭行为，胃肠功能障碍，身材矮小；鼻梁低平，低位耳，短指综合征。患儿核心家系Trio-WES结果提示：PPM1D基因新生移码杂合突变PPM1D（NM-003620）：c.1216delA（p.Thr406Profs *3），染色体核型及染色体CNV分析正常。文献检索目前共报道有18例PPM1D基因突变的智力障碍患者，在在线人类孟德尔遗传数据库中描述为智力发育障碍伴胃肠道功能紊乱和痛觉阈值升高，其年龄分布在7个月至21岁，临床表现为智力障碍、疼痛阈值增高、行为异常、喂养困难、视力障碍、短指综合征、身材矮小、发热或呕吐及先天性发育畸形等相关的一组综合征。 结论:Jansen-de Vries综合征临床主要表现为全面性发育迟缓（智力障碍/运动发育迟缓、语言发育落后、肌张力低下），行为异常（孤独样行为、自闭症），颅面发育畸形（前额宽阔、鼻梁低平、低位耳、上唇薄），短指综合征（短脚、小手指粗短），胃肠功能紊乱（溢奶、喂养困难、便秘）。患儿诊断为PPM1D基因新发移码杂合突变变异，目前的治疗方式以康复训练为主，部分矮小症可予生长激素替代治疗，PPM1D基因［PPM1D（NM-003620）：c.1216delA（p.Thr406Profs *3）］是该患儿的遗传学病因。

目的:探讨临床罕见的M?bius综合征（MBS）的临床特征及可能的致病基因。方法:横断面研究。对2018年7月至2021年12月就诊于首都医科大学附属北京同仁医院北京同仁眼科中心的18例散发MBS患者进行一般信息问卷调查、详细眼科检查和全身体格检查，其中17例患者行颅神经及眼眶MRI。采集所有患者及核心家系成员的外周静脉血，提取基因组DNA，应用全外显子组测序及生物信息学分析方法鉴定可能导致MBS的致病基因变异。结果:在18例患者中，男性8例，女性10例；年龄为（4.5±4.0）岁（8个月至17岁）。18例患者均存在先天性单侧或双侧眼球外转受限及面瘫，符合MBS的最低诊断标准。其中，以双侧眼球外转受限（16例）及双侧面瘫（15例）更为多见。18例患者中，第一眼位正位9例，内斜视8例，下斜视1例。18例患者均患有屈光不正，其中4例诊断为弱视。15例患者伴多器官系统畸形，以舌咽（14例）和肢体发育异常（5例）为主，7例患者存在运动发育迟缓。9例患者存在孕期不良因素暴露。在17例行MRI检查的患者中，双侧展神经发育不良15例，单侧展神经发育不良2例；双侧面神经发育不良14例，左侧面神经发育不良3例；部分患者伴有其他颅神经发育不良，以舌咽神经、舌下神经为主。全外显子组测序及生物信息学分析未发现明确致病基因变异。结论:MBS的核心临床特征为先天性眼球外转受限和面瘫，但临床表现多样且严重程度存在较大变异。所有行颅神经MRI检查的患者均存在展神经及面神经纤细或缺如，颅神经MRI检查结果可作为MBS诊断标准的补充。MBS的致病基因突变检出率较低，半数患者存在孕期不良因素暴露，提示MBS存在多因素致病机制。

目的:分析 COG6基因复合杂合突变所致先天性糖基化障碍（congenital disorder of glycosylation caused by compound heterozygous mutation of the COG6 gene, COG6-CDG）的临床表现和基因突变特点。 方法:回顾解放军总医院第七医学中心附属八一儿童医院2019年8月收治的1例 COG6-CDG患儿的临床资料。以"先天性糖基化障碍ⅡL型、先天性糖基化缺陷ⅡL、 COG6、 COG6-CDG、congenital disorders of glycosylation typeⅡL、congenital disorders of glycosylationⅡL"为关键词，检索中国知网、万方数据库、维普数据库、Pubmed及Web of Science等数据库自建库以来至2020年7月收录的文献。总结 COG6-CDG的临床特征及基因突变特点。 结果:（1）临床资料：患儿为男婴，胎龄27周 +5，出生体重1 180 g，生后59 d入院，主要表现多系统受累，包括不明原因进行性肝脾肿大伴黄疸、腹水，血小板持续低下，小头畸形、四肢张力低，皮肤少汗、角化过度，反复发热、感染、低血糖，合并心、胃肠道、肺、肾、眼底、凝血系统等功能异常。转入本院后予呼吸机辅助呼吸、抗感染、腹腔穿刺置管引流、输注血制品等积极对症支持治疗，患儿临床表现进行性加重，于生后192 d死于多器官功能衰竭。核心家系全外显子组检测发现 COG6基因（NM_020751.2）存在复合杂合突变，外显子7存在c.662C>T（p.T221M）错义突变，来源于母亲；外显子5存在c.443T>C（p.I148T）错义突变，来源于父亲。这2个突变均未在人类基因突变库中收录，为未报道的新突变。（2）文献复习：共检索到8篇相关文献。文献报告的20例主要表现为不同程度的神经系统异常和生长发育迟缓，合并肝脏、心脏、胃肠道、血液、免疫、牙齿和骨骼等系统功能异常，且均有智力障碍和生长发育落后，9例至文献报道时已死亡。文献共报道了11个基因突变位点，深度内含子c.1167-24A>G的剪接突变最多（7例），其次分别是c.1646G>T（4例）和c.511C>T（3例）。 结论:COG6-CDG临床上主要表现为多系统、多器官功能障碍，总体临床预后不良，基因检测有助于明确诊断。本例的基因突变为c.662C>T（p.T221M）和c.443T>C（p.I148T）复合杂合突变，为未报道的新突变，拓宽了 COG6基因的突变谱。

目的:鉴定1个黏多糖贮积症Ⅱ型(mucopolysaccharidosis type Ⅱ，MPS Ⅱ)家系的遗传变异，并对变异位点艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶(IDS)：c.323A>C进行功能学研究。方法:收集中国北方地区1个五代83名个体的MPS Ⅱ家系，其中包括4例患者。通过尿液黏多糖、Alder-Reilly小体检测对该病进行辅助诊断，并对核心家系成员进行IDS酶活性检测；通过对MPS Ⅱ家系患者进行全外显子组测序及生物信息学分析，筛选出该家系候选变异位点，并通过PCR-Sanger测序进一步确定变异位点。最后，针对致病基因变异位点，将野生型IDS过表达质粒(pCMV-hIDS-WT)及携带突变位点的IDS过表达质粒(pCMV-hIDS-c.323A>C)分别转染COS-7细胞，进行IDS酶活性检测。结果:先证者(Ⅳ3)及Ⅳ4经尿液黏多糖、Alder-Reilly小体及IDS酶活性检测诊断为MPS Ⅱ，Ⅳ3、Ⅳ4、Ⅲ19和Ⅲ32基因检测均携带IDS：c.323A>C错义变异，确诊为MPS Ⅱ患者；并有8名个体为IDS：c.323A>C错义变异携带者，Ⅱ2、Ⅱ4、Ⅱ8、Ⅱ12、Ⅱ14、Ⅲ5、Ⅲ7、Ⅳ14排除MPS Ⅱ诊断。COS-7细胞体外实验结果显示，该错义变异可导致IDS酶活性显著降低。结论:本研究确定了IDS：c.323A>C：p.Y108S在体内和体外均可导致IDS酶活性显著降低，判定为MPS Ⅱ的致病性变异。