目的:探讨Anti-白细胞介素(IL)-12/IL-23 p40抗体对实验性自身免疫性葡萄膜炎(EAU)的抑制作用及其机制。方法:选取SPF级健康无眼疾6~8周龄雌性C57BL/6N小鼠66只，其中24只采用光感受器维生素A类结合蛋白(IRBP)651-670诱导小鼠EAU模型，分别在免疫前及免疫后第3、12、18天各取6只小鼠，流式细胞术检测各时间点小鼠脾脏、淋巴结和眼球中IL-17A + γ干扰素(IFN-γ) + CD4 + T细胞比例。取6只小鼠制作EAU模型，免疫后18 d采用小动物成像仪进行眼底拍照并行光相干断层扫描(OCT)检查。检查完成后处死小鼠，摘取眼球，采用苏木精－伊红染色法检测小鼠视网膜炎症反应和组织结构形态学改变；取淋巴结行流式细胞术检测IL-17A + IFN-γ + CD4 + T细胞比例，按照表达数量不同分为IL-17A + IFN-γ +细胞高表达组和IL-17A + IFN-γ +细胞低表达组，比较2个组小鼠视网膜损伤情况。取36只小鼠制作EAU模型，采用随机数字表法分成Anti-IL-12/IL-23 p40组和IgG组，每组18只，分别尾静脉注射Anti-IL-12/IL-23 p40和IgG，每3天1次。免疫后第12天和第18天每组各取6只小鼠，分别取淋巴结和眼球组织，采用流式细胞仪检测T细胞亚群比例。免疫后第24天，每组各取6只小鼠，摘取眼球，采用苏木精－伊红染色法观察视网膜损害情况；采用流式细胞仪检测CD4 + T细胞体外诱导分化情况；采用酶联免疫吸附测定(ELISA)法检测IL-17A + IFN-γ + CD4 + T细胞诱导分化后IL-17和IFN-γ表达情况；采用实时荧光定量PCR法检测IL-17A + IFN-γ + CD4 + T细胞诱导分化后Th1细胞转录因子T-bet和Th17细胞转录因子维甲酸相关孤核受体γt(ROR-γt)相对表达量。 结果:免疫前和免疫后第3、12、18天，淋巴结、脾脏、眼球中IL-17A + IFN-γ + CD4 + T细胞比例总体比较差异均有统计学意义( H＝9.642、16.531、10.385，均 P<0.05)，其中与免疫前相比，EAU小鼠免疫后第12天淋巴结IL-17A + IFN-γ + CD4 + T细胞比例明显升高；免疫后第18天脾脏、眼球中IL-17A + IFN-γ + CD4 + T细胞比例明显升高，差异均有统计学意义(均 P<0.05)。IL-17A + IFN-γ +细胞高表达组小鼠视网膜严重水肿、视网膜脱离、重度炎性细胞浸润和广泛视网膜褶皱；IL-17A + IFN-γ +细胞低表达组小鼠视网膜轻度水肿、局灶性炎性细胞浸润、轻度视网膜褶皱。Anti-IL-12/IL-23 p40组免疫后18 d，眼球中CD3和IL-17A + IFN-γ + CD4 + T细胞比例低于IgG组，差异均有统计学意义( t＝15.304、8.080，均 P<0.05)；免疫后12 d，Anti-IL-12/IL-23 p40组淋巴结中IL-17A + IFN-γ + CD4 + T细胞比例为(0.33±0.18)%，明显低于IgG组的(4.83±0.45)%，差异有统计学意义( t＝15.974， P<0.001)。与IgG组相比，Anti-IL-12/IL-23 p40组Th1、Th17、IL-17A + IFN-γ + CD4 + T细胞百分比及IL-17、IFN-γ、T-bet、ROR-γt表达量明显降低，差异均有统计学意义(均 P<0.05)。 结论:Anti-IL-12/IL-23 p40可通过抑制IL-17A + IFN-γ + CD4 + T细胞发挥对EAU的治疗作用。

乌司奴单抗(UST)是目前全球唯一获批用于治疗炎症性肠病(IBD)的抗白细胞介素(IL)-12/IL-23的单克隆抗体，在诱导和维持IBD临床缓解、减少并发症、提高治疗安全性方面均体现出优势。现总结国内外研究中UST治疗IBD，尤其是治疗克罗恩病的临床疗效，同时展示了UST治疗不同IBD人群的临床价值，并进一步对UST的不同使用方法、不良反应和目前存在的困惑等方面进行了汇总和探讨。研究显示，UST对于生物制剂初治和经治IBD患者都能有效缓解症状并维持，并且在治疗IBD相关的肛周病变、狭窄和预防术后复发方面也有一定疗效。UST在老年患者、妊娠和哺乳期患者，以及合并肿瘤的IBD患者中均显示出良好的安全性。尽管部分研究结果存在差异，但总体而言，UST作为治疗IBD的新型生物制剂，在安全性高的前提下显示出广阔的应用前景，但在其强化治疗的具体使用方法等方面还需要进一步探索。

背景单克隆抗体的广泛的应用导致了超敏反应(HSRs)发生率的增加,这阻碍了单克隆抗体作为一线治疗方法在临床上的应用.HRSs的症状、 诊断方法及定向治疗方法均尚未标准化.目的 我们基于临床表型、 潜在的内型和生物标志物进行脱敏的治疗方法提出一种新的基于循证医学的mAb HSR分类方法.方法 描述了104例患者对16种mAbs HSR的表型、 内型和生物标志物,并与526次皮下及静脉脱敏治疗结果进行比较.结果 初始反应呈现4种模式:Ⅰ型样反应占63％,细胞因子释放反应占13％,混合反应占21％,Ⅳ型迟发反应占3％.与之形成鲜明对比的是,在脱敏治疗期间突发的HSRs为23％,其中52％为细胞因子释放反应,32％为Ⅰ型反应,12％为混合型反应,4％为Ⅰ型伴Ⅳ型迟发超敏反应.58例患者对10种mAbs进行皮肤试验,41％的患者出现阳性.在脱敏治疗期间,1例患者血清类胰蛋白酶水平升高,8例患者IL-6水平升高,均为细胞因子释放表型.结论 mAbs引起的HSRs可界定为Ⅰ型、 细胞因子释放型、 混合(Ⅰ型/细胞因子释放型)型和Ⅳ型反应,可通过生物标志物如皮肤试验、 类胰蛋白酶和IL-6进行鉴别分型.当确诊为mAbs HSR时,这些表型有助于患者接受个性化和精准医学治疗,并为脱敏治疗的实施提供依据.脱敏治疗是一种安全有效的治疗手段,可使出现过变态反应的mAbs仍能作为一线治疗方法.

目的 研究白细胞介素-12(IL-12)单克隆抗体对克罗恩病模型小鼠辅助性T细胞1/辅助性T细胞2(Th1/Th2)免疫平衡的调节作用.方法 选择BALB/c健康小鼠30只,将30只小鼠分为正常对照组(10只)和实验小鼠(20只),实验组小鼠做克罗恩病模型,建模成功后将实验组小鼠分为克罗恩病组和IL-12单克隆抗体组各10只,IL-12单抗组小鼠腹腔注射IL-12单抗(25 mg/kg),正常对照组和克罗恩病组小鼠腹腔注射0.2 ml的生理盐水.处理4周后,对三组小鼠疾病活动程度、结肠重量、结肠长度进行评价,使用酶联免疫吸附试验法检测三组小鼠结肠组织中Th1型细胞因子干扰素-γ(IFN-γ)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、IL-1β、IL-8和Th2型细胞因子IL-4、IL-10及IL-12、IL-23表达水平.结果 克罗恩病组小鼠疾病活动程度评分、结肠组织中Th1型细胞因子IFN-γ、TNF-α、IL-1β、IL-8、IL-12、IL-23分别为(4.12±0.23)分、(563.49±21.36) ng/ml、(120.69±6.69)ng/L、(43.73±3.58)ng/ml、(179.68±4.26)ng/ml、(148.69±6.58)ng/L、(762.58±26.58)pg/ml高于IL-12单克隆抗体组(1.62±0.17)分、(472.59±15.64) ng/ml、(106.25±3.27) ng/L、(37.62±2.16) ng/ml、(163.57±3.12)ng/ml、(98.67±5.12)ng/L、(412.68±16.98)pg/ml)和对照组,而结肠重量/长度为(42.36±3.16)mg/cm大于IL-12单克隆抗体组(33.59±2.07)mg/cm)和对照组小鼠;结肠组织中Th2型细胞因子IL-4、IL-10为(55.27±1.62)pg/ml、(90.27±3.68)pg/ml低于IL-12单克隆抗体组(61.27±2.21) pg/ml、(98.67±1.68) pg/ml)和对照组(P＜0.05).结论 IL-12单克隆抗体通过改善Th1型细胞因子、Th2型细胞因子的异常表达,对Th1/Th2免疫平衡进行调节,进而抑制克罗恩病的炎症反应,起到治疗的效果.

银屑病是一种免疫紊乱介导的以皮肤慢性炎症性改变为主的系统性疾病,临床表现为皮肤红斑鳞屑,可累及指(趾)甲及关节.IL-12和IL-23是参与银屑病发病的重要细胞因子,乌司奴单抗是靶向抑制IL-12和IL-23共有亚基p40的全人源单克隆抗体制剂,多项国内外随机对照临床试验结果表明,乌司奴单抗应用于中重度斑块型银屑病和关节病型银屑病的治疗可显著改善病情,提高患者生活质量,具有良好的有效性、长期稳定性和安全性.

目的:系统评价IL-12/23单克隆抗体治疗斑块状银屑病发生严重心血管事件的风险.方法:系统检索PubMed,Em-base,CENTRAL,CNKI,VIP,WangFang等数据库以及ClinicalTrials.gov网站,搜集IL-12/23单克隆抗体治疗斑块状银屑病的RCTs,检索时间为从数据库建库至2020年1月.采用RevMan5.3统计软件定量分析所获得的数据.结果:共纳入了13篇文献,包含15个RCTs,共计6 269例患者.Meta分析的结果显示:试验组中IL-12/23单克隆抗体的总体MACEs发生率[RR= 1.22,95％CI(O.56,2.65),P = 0.61],乌司奴单抗的MACEs发生率[RR =0.95,95％CI(0.22,4.23),P=0.95]以及briakinumab的MACEs发生率[RR= 1.34,95％CI(0.54,3.32),P = 0.53]与安慰剂组相比没有明显差别,差异不具有统计学意义.结论:本研究结果显示,IL-12/23单克隆抗体与斑块状银屑病患者的MACEs发生风险之间没有明显关系.

目的:针对白细胞介素-23单克隆抗体(抗IL-23单抗)的关键质量属性建立质控方法.方法:采用基于反向高效液相色谱法(RP-HPLC)的肽图法进行鉴别;采用还原/非还原十二烷基磺酸钠毛细管电泳(CE-SDS)和分子排阻色谱(SEC-HPLC)进行纯度控制;采用成像毛细管等电聚焦电泳(icIEF)测定电荷异质性;采用RP-HPLC测定轻链95位天冬氨酸异构体(light chain isoAsp95,LC isoAsp95);采用基于U2 OS IL23 R/IL12 RB1二聚化分析细胞的化学发光法测定生物学活性.其他各项指标均应符合《中华人民共和国药典》2015年版以及其他相关要求.结果:肽图检测具有特征图谱,起到很好的鉴别作用.还原CE-SDS的重链、非糖基化重链(nonglycosylated heavy chain,NGHC)和轻链峰面积之和百分比为(97.84±0.12)％,非还原CE-SDS主峰峰面积百分比为(97.23±0.11)％;SEC-HPLC单体的峰面积百分比为(99.26±0.005)％,总聚集体峰面积百分比为(0.71±0.005)％.icIEF分析的主峰的峰面积百分比为(73.83±0.29)％,酸性峰的峰面积百分比为(24.03±0.34)％,碱性峰的峰面积百分比为(2.10±0.09)％;供试品LC isoAsp95的百分比为(3.37±0.52)％;供试品相对于参比品的相对生物学活性为(102.25±8.47)％.结论:针对抗IL-23单抗的质量属性,研究建立质控方法并进行质量研究,确保产品的安全有效且质量可控,对抗IL-23单抗的质量控制具有借鉴意义.

化脓性汗腺炎(HS)是一种慢性炎症性疾病,其发病机制的最新研究为新疗法的开发应用提供了新的思路.多项研究已表明针对参与疾病发展的特定细胞因子的靶向生物制剂对HS的治疗有效.本文就抗IL-17、TNF、IL-1、IL-12/IL-23单克隆抗体、JAK/STAT通路抑制剂、补体C5a抑制剂以及磷酸二酯酶抑制剂对HS的治疗进展进行综述.

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)是一种自身免疫介导的慢性弥漫性结缔组织病.目前SLE的治疗主要依赖糖皮质激素及免疫抑制剂,但长期使用这些药物存在诸多难以避免的毒副作用.因此,寻找新型治疗靶点对于探索特异性更强、毒副作用更小的新疗法具有重要意义.目前对SLE治疗的研究,主要涉及B细胞/浆细胞相关靶点(如B淋巴细胞刺激因子、增殖诱导配体、CD20、CD22、CD19/FcγRIIb、Bruton酪氨酸激酶、蛋白酶体)、T细胞相关靶点(如钙调磷酸酶、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白、调节因子X1、Rho激酶)、巨噬细胞相关靶点(如巨噬细胞游走抑制因子)、细胞内信号分子(如Cereblon、组蛋白去乙酰化酶6、Janus激酶/信号转导与转录激活因子等)、共刺激因子(如CD28/B7、CD40/CD154)、细胞因子(如IL-2、IL-12/23、IL-10、IL-6、干扰素)、IgE以及肠道菌群等方面.其中,针对B细胞/浆细胞相关靶点的贝利尤单抗(人源化抗B淋巴细胞刺激因子单克隆抗体)、泰它西普(重组人B淋巴细胞刺激因子受体-抗体融合蛋白)已在我国相继获批用于SLE的临床治疗.还有多种靶向治疗新药处在II期或III期临床试验阶段,其中,Anifrolumab(抗I型干扰素受体亚基1的全人单克隆抗体)已完成III期临床试验并取得良好应答,但其带状疱疹发生率高于对照组.近年来,这些针对不同靶点的基础研究和新药研发大大推动了医学界对SLE发病机制认识的深入,也反映出该病的复杂性和异质性.随着更多新疗法投入使用,未来有望迎来SLE个体化治疗的崭新局面.

溃疡性结肠炎(UC)是一种由多因素导致的慢性非特异性炎症性肠病,主要累及直肠和结肠,其发病机制尚未明确,目前缺乏根治性药物.靶向治疗药物在UC的治疗中具有良好的疗效及应用前景,包括抗TNF-α单克隆抗体、整合素拮抗剂、IL-12/IL-23拮抗剂、Janus激酶(JAK)抑制剂、鞘氨醇-1-磷酸(S1P)受体激动剂等.该文就靶向治疗UC的药物及其疗效的研究进展作一综述,以期推动UC靶向治疗的进一步发展.