皮肤无菌性脓疱病系非感染性、非毛囊性脓疱病，发病率低且治疗困难。白细胞介素(IL)36受体拮抗剂缺陷(DITRA)是由 IL36 RN突变所致的IL-36受体拮抗剂(IL-36Ra)活性下降的自身炎症性疾病，IL-36Ra功能或结构缺陷会导致角质形成细胞、巨噬细胞、树突状细胞分泌炎症因子和促炎因子增加，上调的IL-36受体激动剂可诱导17型辅助性T淋巴细胞分泌IL-17，而IL-17是多种无菌性脓疱病的发病基础。研究DITRA与皮肤无菌性脓疱病的关系对于靶向治疗有重要意义。

Generalized pustular psoriasis (GPP) is a rare and life-threatening autoinflammatory skin disease characterized by recurrent and sudden episodes of widespread rashes with scattered sterile pustules. Clinical and genetic evidence indicates that the pathogenesis of GPP both overlaps and is separate from psoriasis vulgaris (PV). Interleukin (IL)-23/IL-17 immune pathway is well known to play a critical role in the immunopathogenesis of PV, while the inflammation of GPP is more inclined to involve the innate immune response via the IL-1/IL-36–chemokine pathway. Mutations in IL36RN, CARD13, AP1S3, MPO, TNIP1, SERPINA3, and SERPINA1 have been shown to be associated with GPP, among which loss-of-function mutation in IL36RN is the dominant mutation with the highest prevalence. Recent studies have shown that interaction of the IL-36 pathway and the IL-23/IL-17 axis underlies the immunological disturbances of GPP, indicating that innate and adaptive immune responses intertwine in the pathogenesis of GPP. With this deeper understanding of the pathogenesis of GPP, treatment by biologics targeting the IL-1/IL-36 pathway appears to be promising. IL-1 inhibitors, anakinra, canakinumab, and gevokizumab have reportedly been effective in some cases. Spesolimab and imsidolimab, which are antibodies to the IL-36 receptor, are undergoing investigation in a phase II trial and showing promising results. In the present review, we illustrate the current understanding of the pathogenesis of GPP based on recent updates on the molecular genetics and immunopathology of GPP and review recent clinical trials and case reports of novel biologics in the treatment of GPP.

例1 　男，12岁10个月，全身反复红斑、脓疱9年，加重3个月于2020年12月入院。9年前无明显诱因全身出现弥漫性红斑、脓疱，伴高热，结合皮损病理表现诊断为脓疱型银屑病，先后使用阿维A、环孢素、甲氨蝶呤及重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白等治疗，病情可缓解，但仍反复发作。3个月前皮损复发，2周前皮损突然加重，伴持续性高热，最高39.9 ℃。无药物过敏史，个人史无特殊，无银屑病家族史。入院体检：体温39 ℃，身高143 cm，体重34 kg，心肺腹部等检查未见异常。皮肤科检查：躯干、四肢泛发性水肿性红斑，上覆米粒大小脓疱，融合形成脓湖，伴黄色云片状鳞屑（图1A）；束发征、地图舌均阳性；关节无肿胀，活动自如。实验室检查：C反应蛋白77 mg/L（参考值：< 8 mg/L，下同），白细胞计数17.11 × 10 9/L（4 × 10 9/L ~ 10 × 10 9/L），中性粒细胞计数3.15 × 10 9/L（1.4 × 10 9/L ~ 6.5 × 10 9/L）；白蛋白45.4 g/L（35 ~ 55 g/L）。肝肾功能、乙肝病毒抗原抗体、丙肝病毒抗体、结核感染T细胞检测（T-SPOT）、胸部X线片筛查均未见异常。脓疱皮损处分泌物培养阴性，血培养阴性。自身炎症性疾病相关基因检测：患儿IL-36RN基因存在c.115+6T>C纯合突变及c.227C>T杂合突变，其中c.115+6T>C纯合突变分别来自父亲及母亲，c.227C>T杂合突变来自父亲。

目的 通过文献计量学分析,探讨脓疱型银屑病的研究现状及发展趋势.方法 检索Web of Science Core Collec-tion(WOSCC)数据库中与脓疱型银屑病相关的文献,时间跨度为2003 年1 月至2023 年12 月.利用CiteSpace、VOSviewer和R语言的bibliometrix数据包对研究趋势、作者、国家、研究机构、期刊、关键词等结果进行分析.结果 2003 年1 月至2023 年12 月期间共计发表脓疱型银屑病相关论著和综述1 036 篇.排名前3 位的国家依次为美国、日本及中国,国家间合作较为密集;发文最多的机构为Assistance Publique Hopitaux Paris(APHP).发表相关文章最多的期刊是《Journal Of Dermatology》;共被引期刊排名前3 位依次为《Journal Of The American Academy Of Dermatology》《British Journal Of Dermatology》《Journal Of Der-matology》.发表论文最多的学者包括前3 位的依次为Bachelez H、Burden AD、Morita A;共被引作者排名前3 位的依次为Bur-den AD、Bachelez H、Capon F,各个学者间小范围合作较为频繁.被引文献最多的为《Psoriasis Pathogenesis and Treatment》.关键词前3 位依次为generalized pustular psoriasis、efficacy、pustular psoriasis;关键词突现显示近 5 年强度较高的新兴关键词有safety、pathway、apls3 mutations、IL-36、IL-36rn、ixekizumab treatment.结论 泛发性和局限性脓疱型银屑病研究热度逐年上升,但在不同国家、机构及作者间关于脓疱型银屑病研究发展不平衡,当前的研究热点包括脓疱型银屑病的基因突变、细胞因子通路,以及生物制剂治疗安全性等.

目的:观察针灸预处理对急性胃黏膜损伤大鼠的影响,并探讨其机制.方法:将52只SPF级大鼠随机分为正常组、模型组、灸预组和针预组,每组13只,先分别对灸预组和针预组大鼠施以艾灸和针刺中脘、足三里,每次20 min,每日1次,连续7 d;然后对模型组、灸预组和针预组采用无水乙醇与阿司匹林混悬液灌胃制备大鼠急性胃黏膜损伤模型.比较各组大鼠胃黏膜损伤指数(UI)和病理学变化,酶联免疫吸附测定(ELISA)法检测各组大鼠胃黏膜组织中丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GPX)含量和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)水平,免疫组织化学法检测核因子E2相关因子2(Nrf2)和血红素氧合酶-1(HO-1)蛋白表达.结果:与正常组相比,模型组大鼠UI升高(P＜0.01),胃黏膜组织出现充血和糜烂等病理表现,提示模型制备成功,血清SOD、GPX含量下降(P＜0.01),血清MDA、TNF-α、IL-6水平及胃黏膜组织Nrf2、HO-1蛋白表达水平上升(P＜0.01).与模型组相比,灸预组和针预组UI显著降低(P＜0.01);灸预组大鼠胃黏膜未见明显病理改变,针预组大鼠胃黏膜大部分完整,只有少量红细胞渗出.与模型组相比,灸预组和针预组血清SOD、GPX含量上升(P＜0.01),血清MDA、TNF-α、IL-6水平及胃黏膜组织Nrf2、HO-1蛋白表达水平下降(P＜0.05或P＜0.01).与针预组相比,灸预组血清SOD、GPX含量上升(P＜0.01),血清MDA、TNF-α、IL-6水平及胃黏膜组织Nrf2、HO-1蛋白表达水平下降(P＜0.05或P＜0.01).结论:针灸预处理可以预防大鼠急性胃黏膜病理损伤,其作用机制可能与调控Nrf2/HO-1通路、缓解氧化应激反应和减轻炎症反应有关.

患儿女,1岁10个月,出生20 d后全身反复出现大片环形红斑、脓疱,伴有反复发热,热峰39℃.皮肤科情况:周身可见弥漫环形红斑,红斑基础上可见针尖大小表浅脓疱,局部干燥脱屑,对称分布.全外显子基因测序结果显示:患儿IL36RN基因有1个纯合突变,c.115+6T＞C纯合突变,c.115+6T＞C(splicing)受检人父亲该位点杂合变异,受检人母亲该位点杂合变异.诊断:泛发性脓疱型银屑病.IL36RN基因纯合突变可能是该例患儿发生泛发性脓疱型银屑病的原因.给予益赛普治疗患儿,能有效地控制病情.

白细胞介素(IL)36受体拮抗剂(IL36 Ra)由IL36RN基因编码,属于IL-1家族,可通过竞争性拮抗IL-36受体,抑制IL-36促炎症作用.研究发现,IL36Ra缺陷(deficiency of IL-36 receptor antagonist,DITRA)与多种无菌性脓疱病的发生有关.

目的 检测四川地区汉族单纯性泛发性脓疱型银屑病(GPP)患者白介素-36受体拮抗剂基因(IL36RN)的多态性,初步明确该地区单纯性GPP患者的发病机制.方法 提取GPP患者、寻常型银屑病(PV)患者和正常对照人群的基因组DNA,采用PCR方法扩增各组人群IL36RN目的基因片段,电泳鉴定后进行基因测序,分析IL36RN基因多态性在不同人群中的分布差异,同时比较儿童期发病的GPP(PGPP)及成人期发病的GPP (AGPP)患者IL36RN的变异频率.结果 在四川地区汉族单纯性GPP患者中发现3个IL36RN基因变异位点(c.115+6T＞C、c.140A＞G、c.227C＞T),其中c.115+6T＞C变异最常见.单纯性GPP患者的IL36RN基因变异频率与PV组、正常对照组比较差异均有统计学意义(P＜0.05),但PGPP组与AGPP组IL36RN基因变异频率比较,差异无统计学意义(P＞0.05).结论 IL36RN基因可能是四川地区汉族单纯性GPP患者最常见的致病基因,c.115+6T＞C是一突变热点.单纯性GPP的IL36RN变异频率可能与发病年龄无关.

患儿男,2岁,出生2个月后全身反复出现弥漫性脱屑性红色斑疹,无脓疱、溃烂,伴有反复发热,热峰39.3℃,诊断为红皮病.全基因组测序分析显示,该患儿白细胞介素36RN发生c.28C＞T和c.368C＞T复合杂合突变,其中,c.28C＞T遗传自其父亲,引起p.Arg10X改变,导致氨基酸转录终止提前出现;c.368C＞T遗传自其母亲,引起p.Thr123 Met改变.患儿白细胞介素1RN基因未发生突变.白细胞介素36RN c.28C＞T和c.368C＞T复合杂合突变可能是该例患儿发生红皮病的原因.

脓疱型银屑病(PP)是较少见的具有生命威胁的银屑病类型,PP与遗传因素关系密切.编码白细胞介素36受体拮抗剂(IL36RN)基因、衔接蛋白复合体1-σ3亚单位异构体(AP1S3)基因和细胞凋亡募集结构域家族成员14(CARD14)基因等与PP的发病相关,其中IL36RN基因突变主要与单独型泛发型脓疱型银屑病(GPP)有关;AP1S3基因缺陷将破坏Toll样受体3向核内体易位并导致下游信号转导异常; CARD14基因突变主要与寻常型银屑病(PV)伴发GPP关系密切.基因突变位点和突变发生率随地域、种族以及是否伴发PV而不同.