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自噬在急性淋巴细胞白血病中作用的研究进展
编辑人员丨6天前
目的 总结自噬在急性淋巴细胞白血病(ALL)发病、药物治疗及相关机制中的研究进展.方法 以"自噬、急性淋巴细胞白血病、融合基因、治疗、进展"为中文关键词,以"autophagy,acute lymphoblastic leukemia,fusion gene,therapy,progress"为英文关键词,系统检索中国知网和PubMed数据库2010-01-01-2023-12-31发表的相关文献.纳入标准:(1)自噬及自噬发生的分子机制;(2)自噬与ALL融合基因突变发病中的关系;(3)自噬与ALL的关系及相关机制.排除标准:(1)会议、评论性及学位论文等;(2)内容关联性不强、结论尚存在争议及内容陈旧的文献.最终纳入66篇文献进行分析(中文4篇,英文62篇).结果 自噬相关蛋白在ALL患者中表达异常,且在不同的融合基因突变ALL中参与了 ALL 的发病及药物治疗过程,该过程可能与 JAK/STAT、SIRT1/AMPK、NF-κB、cAMPK、c-Myc、Akt/mTOR/p70S6K/4E-BP1、PI3K/AKT/mTOR等分子和(或)信号通路相关.在ALL的不同治疗阶段,抑制或激活自噬与促进或抑制ALL的发生发展密切相关.结论 自噬在维持细胞内环境的稳定发挥重要作用,参与了 ALL的发病及治疗过程并在疾病不同阶段扮演了促进或抑制的双重作用,故探索有效靶向自噬的ALL个性化和(或)联合治疗方案至关重要.
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编辑人员丨6天前
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中医药调节Th1/Th2平衡治疗非哺乳期乳腺炎研究进展
编辑人员丨6天前
非哺乳期乳腺炎(NPM)病程长,易反复发作,其发生、发展与机体免疫功能紊乱、辅助性T细胞(Th)1/Th2失衡有关.从免疫炎症角度探讨中医药治疗NPM的作用机制,综述中医药对NPM患者Th1/Th2平衡的调节作用.中医药可以通过调节Th1、Th2型细胞因子的分泌,抑制白细胞介素-6(IL-6)/蛋白酪氨酸激酶2(JAK2)/信号转导及转录激活因子3(STAT3)、Toll样受体4(TLR4)/核因子-κB(NF-κB)等信号通路的激活,纠正CD4+T细胞亚群的分化失衡等途径,恢复NPM患者的免疫稳态,从而发挥治疗作用.
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编辑人员丨6天前
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肝脏特异性敲除核因子-κB必需调节蛋白基因对Myc过表达诱导的小鼠原发性肝癌发生发展的影响
编辑人员丨6天前
目的:探讨IκB激酶(IKK)/核因子-κB(NF-κB)信号通路对Myc过表达诱导的小鼠原发性肝癌发生发展的影响。方法:利用转基因小鼠将LAP-tTA小鼠与Alb-cre小鼠杂交,再与NEMO f1(NEMO为NF-κB必需调节蛋白)小鼠杂交,以产生LAP-tTA +/Alb-cre +/NEMO fl/wt小鼠,最后与tetO-Myc +小鼠杂交。本实验包括4组:(1)WT小鼠;(2)NEMO ΔLPC小鼠(肝细胞中NEMO敲除,无Myc过表达);(3)Myc LAP-tTA小鼠(Myc过表达,无NEMO敲除);(4)Myc LAP-tTA/NEMO ΔLPC小鼠(肝脏Myc过表达和NEMO敲除)。记录小鼠的生存曲线,观察肝脏大体形态。苏木精-伊红(HE)染色观察肝组织病理结构,免疫组织化学染色、蛋白质印迹法(Western blot)检测肝脏肿瘤指标及肝祖细胞指标、定量聚合酶链反应(qPCR)方法检测相关蛋白的mRNA水平。使用 t检验比较独立样本组与相应组。 结果:小鼠带瘤生存曲线显示Myc LAP-tTA/NEMO ΔLPC小鼠中位生存期明显短于Myc LAP-tTA小鼠(中位生存期M/P 50 56 d比83 d, P<0.01);Myc LAP-tTA/NEMOΔLPC小鼠对比Myc LAP-tTA小鼠,谷草转氨酶[(739.40±35.61) U/L比(441.50±78.79) U/L, t=2.464, P<0.05]、碱性磷酸酶[(3 142.0±287.6) U/L比(1 702.0±278.8) U/L, t=3.129, P<0.01]、γ-谷氨酰基转移酶[(101.70±12.82) U/L比(37.31±9.34) U/L, t=3.927, P<0.01]和总胆红素[(1.281±0.232) mg/dl比(0.618±0.051) mg/dl, t=3.889, P<0.01]均显著升高,且差异有统计学意义;Western blot检测显示细胞角蛋白19(CK19)、性别决定区Y框蛋白9(SOX9)水平在Myc LAP-tTA/NEMO ΔLPC较Myc LAP-tTA组小鼠肝脏亦明显升高;肝祖细胞标志物如角蛋白(CK19,4.336±1.970比0.680±0.234, t=1.843, P<0.01)、CK7(3.884±0.338比2.370±0.525, t=2.422, P<0.01)、甲胎蛋白(AFP,3 614.0±2 070.0比1 399.0±319.9, t=1.057, P<0.01)、上皮细胞黏附分子(EpCAM)的mRNA水平在Myc LAP-tTA/NEMO ΔLPC较Myc LAP-tTA组小鼠肝脏显著增高(7.900±0.997比3.084±0.711, t=3.943, P<0.01)。 结论:肝细胞中特异性敲除NEMO从而抑制经典的IKK/NF-κB信号通路,可促进肝肿瘤的发生发展,并诱导混合型肝细胞癌-胆管细胞癌的发生。白细胞介素(IL)-6/信号转导与转录激活因子-3(STAT3)通路与细胞外信号调节激酶(ERK)/丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路可能参与混合型肝癌的发生发展。
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编辑人员丨6天前
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脂多糖诱导内皮细胞O-GlcNAc修饰参与炎症信号通路
编辑人员丨6天前
目的:探讨脂多糖(LPS)诱导的O-连接的N-乙酰葡萄糖胺(O-GlcNAc)修饰是否参与内皮细胞炎症信号通路。方法:体外培养人脐静脉内皮细胞(HUVEC),取对数生长期细胞用于实验,分为空白对照组、LPS组(2 000 mg/L的LPS)、O-GlcNAc转移酶(OGT)过表达(OGT-OE)+LPS组(转染OGT-OE质粒+2 000 mg/L的LPS)、蛋白激酶C(PKC)抑制剂+LPS组(10 μmol/L的Go 6983+2 000 mg/L的LPS)、Rho蛋白家族RhoA抑制剂+ LPS组(40 μmol/L盐酸罗红+ 2 000 mg/L的LPS)、磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)抑制剂+LPS组(1 μmol/L的SL-2052+2 000 mg/L的LPS)、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(Akt)抑制剂+ LPS组(10 μmol/L的PP2+2 000 mg/L的LPS)和小干扰RNA(siRNA)作用的Akt(si-AKT)+LPS组(si-Akt+2 000 mg/L的LPS)。各组细胞经LPS处理24 h后,采用实时荧光定量反转录-聚合酶链反应(RT-qPCR)检测炎症细胞因子〔白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、细胞间黏附分子-1(ICAM-1)和血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)〕的转录水平;采用蛋白质免疫印迹试验(Western blotting)测定OGT、O-GlcNAc、Akt、细胞外信号调节激酶(ERK)、p38丝裂素活化蛋白激酶(p38MAPK)、核转录因子-κB p65(NF-κB p65)和信号转导及转录激活因子3(STAT3)的蛋白表达或磷酸化水平。结果:与空白对照组相比,LPS组细胞中OGT表达及O-GlcNAc修饰水平均降低,并伴随ERK、p38MAPK和STAT3的磷酸化水平升高,且炎症因子的转录水平亦显著升高〔IL-6 mRNA(2 -ΔΔCt):4.71±0.60比1.03±0.29,TNF-α mRNA(2 -ΔΔCt):1.89±0.11比1.04±0.35,ICAM-1 mRNA(2 -ΔΔCt):2.06±0.18比1.02±0.21,VCAM-1 mRNA(2 -ΔΔCt):2.94±0.57比1.01±0.17,均 P<0.05〕,说明LPS会导致O-GlcNAc修饰水平降低、炎症信号通路激活及炎症因子表达升高。与LPS组相比,OGT-OE+LPS组细胞ERK、p38MAPK、NF-κB p65和STAT3磷酸化水平下降,伴随炎症因子表达显著下降〔IL-6 mRNA(2 -ΔΔCt):0.12±0.01比0.90±0.17,TNF-α mRNA(2 -ΔΔCt):0.31±0.01比0.91±0.14,ICAM-1 mRNA(2 -ΔΔCt):0.64±0.02比1.13±0.16,VCAM-1 mRNA(2 -ΔΔCt):0.11±0.01比0.93±0.11,均 P<0.05〕,说明OGT水平增高可抑制LPS作用下的内皮细胞炎症信号通路部分激活。与空白对照组比较,LPS组Akt磷酸化水平升高;与LPS组相比,给予PKC抑制剂、RhoA抑制剂、PI3K抑制剂和Akt抑制剂预处理后,OGT表达及O-GlcNAc修饰水平均下调;其中PP2+LPS组IL-6、TNF-α、ICAM-1的转录水平均较LPS组明显下降〔IL-6 mRNA(2 -ΔΔCt):1.46±0.16比3.55±0.87,TNF-α mRNA(2 -ΔΔCt):0.98±0.14比1.76±0.10,ICAM-1 mRNA(2 -ΔΔCt):1.39±0.24比2.04±0.13,均 P<0.05〕,而VCAM-1无明显变化。与LPS组相比,si-Akt+LPS组OGT表达及O-GlcNAc修饰水平均下降,且炎症因子的转录水平亦明显下调〔IL-6 mRNA(2 -ΔΔCt):0.75±0.03比0.99±0.09,TNF-α mRNA(2 -ΔΔCt):0.69±0.01比1.10±0.08,ICAM-1 mRNA(2 -ΔΔCt):0.76±0.01比0.99±0.02,VCAM-1 mRNA(2 -ΔΔCt):0.93±0.08比1.20±0.21,均 P<0.05〕,说明Akt参与了LPS对OGT的作用过程,并影响了炎症因子表达。 结论:LPS作用下的内皮细胞O-GlcNAc修饰水平下降,促进了炎症信号通路部分激活,主要涉及ERK、p38MAPK和STAT3,并影响了炎症因子表达;Akt可能参与了LPS对O-GlcNAc修饰的抑制作用。
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编辑人员丨6天前
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高迁移率族蛋白B1在ARDS中的释放机制研究进展
编辑人员丨6天前
高迁移率族蛋白B1(HMGB1)是一种高度保守且具有强大促炎特性的非组蛋白核蛋白,是已经明确的可导致急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的炎性介质之一。已经有大量研究证实,HMGB1通过与晚期糖基化终产物受体(RAGE)、Toll样受体(TLR)等结合调控ARDS,并且能够显著增加ARDS的致死率,但HMGB1的释放机制尚不完全清楚。本文就HMGB1在ARDS中的释放机制及其与Janus激酶/信号转导和转录激活因子(JAK/STAT)、核转录因子-κB(NF-κB)、Notch、炎症小体、肿瘤坏死因子(TNF)、丝裂素活化蛋白激酶(MAPK)、活性氧(ROS)、过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)等信号通路或依赖途径的关联进行系统性综述。
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编辑人员丨6天前
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基于网络药理学及实验验证探讨黄连治疗龋齿的作用机制
编辑人员丨6天前
目的:探索使用网络药理学方法和动物实验研究黄连治疗龋齿的作用机制。方法:通过中药系统药理学(TCMSP)数据库与分析平台筛选出黄连有效成分及其靶点,并通过GeneCards数据库在线检索疾病靶点。在Venny 2.1网站筛选出黄连和龋齿的交集靶点,并将交集靶点在线进行蛋白-蛋白相互作用分析和基因本体(GO)及京都基因与基因组百科全书(KEGG)富集分析。然后,使用Cytoscape制作"成分-靶点-通路"网络图。将大鼠随机分为模型组和黄连组,建立龋齿大鼠模型。模型组大鼠用浸有150 μl 0.9%氯化钠溶液小棉球反复涂擦大鼠磨牙各面5 min,黄连组大鼠将浸有黄连(5.8 mg黄连融入150 μl 0.9%氯化钠溶液)的小棉球反复涂擦大鼠磨牙各面5 min。2组大鼠每周处理1次,连续处理4周。对变异链球菌菌落数进行计数,并采用酶联免疫法检测血清丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1(AKT1)、JUN、白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子(TNF)、B淋巴细胞瘤-2(Bcl-2)蛋白表达。结果:黄连中有11个有效成分,通过干预54个靶点,调节多个分子通路,从而治疗龋齿。槲皮素、小檗碱、黄藤素、小檗浸碱和四氢小檗碱等是核心成分,AKT1、JUN、IL-6、TNF、Bcl-2为核心靶点。GO分析显示,BP主要包括细胞因子活性、信号受体激活剂活性、信号受体调节剂活性、细胞因子受体结合和受体配体活性等;CC主要包括对脂多糖的反应、对细菌分子的反应、细胞对脂质的反应、炎症反应和细胞群体增殖负调控等;MF主要包括膜筏、膜微区、细胞外基质、外部封装结构和质膜蛋白复合物等。KEGG分析显示晚期糖基化终末产物-晚期糖基化终末产物受体(AGE-RAGE)、TNF、IL-17、Toll样受体、缺氧诱导因子-1(HIF-1)、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、核因子-κB(NF-κB)、表皮生长因子受体(EGFR)、Janus激酶-信号转导子与转录激活子(JAK-STAT)、磷脂酰肌醇3-激酶-蛋白激酶B(PI3K-Akt)等信号通路与黄连治疗龋齿相关。动物实验结果显示,黄连治疗后血清Bcl-2蛋白表达增加,血清AKT1、JUN、IL-6、TNF等蛋白表达减少。结论:黄连可以通过多种通路参与调控龋齿的靶点,具有良好的治疗效果和广泛的作用机制,有望成为开发治疗龋齿的中成药的重要组分。
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编辑人员丨6天前
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IF-17在肝细胞癌发病机制研究中的进展
编辑人员丨6天前
IL-17是已发现的30余种白细胞介素之一,在多种生物进程中发挥重要作用。在正常情况下,IL-17可以导致炎症的发生。但在病理条件下,IL-17对多种肿瘤也具有促进作用。肝细胞癌是肝癌中最常见的一种类型,发展快、预后差、易转移,且肿瘤微环境中有明显的炎症反应,这些生物学特性提示肝癌的发生、发展与IL-17的表达有一定的关系。IL-17可以通多种途径来影响肝细胞癌的生长、发展和自噬。如通过AKT/IL-6/JAK2/STAT3信号通路和miR-383/STAT3轴促进肝细胞癌生长、通过激活NF-κB信号通路增加基质金属蛋白酶的表达来促进肝细胞癌转移、通过NF-κB途径增强PIAS1的表达来抑制IFN-γ的抗肿瘤作用,以及通过抑制Bcl2-Beclin1中的Bcl2降解来抑制肝细胞癌细胞的自噬。本文就IL-17在肝细胞癌中发病机制的研究状况作一综述。
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编辑人员丨6天前
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白细胞介素17A调控小鼠角质形成细胞表达白细胞介素1β和白细胞介素23机制研究
编辑人员丨6天前
目的:探讨白细胞介素17A(IL-17A)调控小鼠角质形成细胞(KC)表达IL-1β和IL-23的机制。方法:从400只新生雌雄不限C57BL/6野生型小鼠皮肤中分离原代KC,用含体积分数10%胎牛血清的RPMI 1640培养基培养于24孔板中,用于以下实验。(1)取细胞,采用随机数字表法(分组方法下同)分为磷酸盐缓冲液(PBS)对照组、IL-17A刺激组,分别加入10 μL的PBS、质量浓度为100 ng/mL的IL-17A培养6 h,采用实时荧光定量反转录PCR法检测细胞中IL-1β和IL-23 mRNA表达水平,每组3个样本。(2)取细胞,分为二甲基亚砜(DMSO)对照组、IL-17A+DMSO组、IL-17A+核因子κB抑制剂组、IL-17A+信号转导及转录激活因子3(STAT3)抑制剂组、IL-17A+胞外信号调节激酶1(ERK1)抑制剂组、IL-17A+ERK2抑制剂组、IL-17A+c-Jun氨基端激酶(JNK)抑制剂组,分别加入相应试剂,各试剂体积均为10 μL,IL-17A质量浓度为100 ng/mL,核因子κB、STAT3、ERK1、ERK2、JNK信号通路抑制剂PDTC、S3I-201、SCH772984、SCH772984、SP600125物质的量浓度分别为5 μmol/L、100 μmol/L、4 nmol/L、1 nmol/L、10 μmol/L,均培养6 h。采用实时荧光定量反转录PCR法检测细胞中IL-1β和IL-23 mRNA表达水平,每组3个样本。(3)取细胞,同实验(1)分组处理,采用蛋白质印迹法检测细胞中核因子κB磷酸化、STAT3磷酸化、ERK磷酸化、JNK磷酸化水平,每组3个样本。对数据行双尾Student t检验、单因素方差分析、 t检验和Bonferroni校正。 结果:(1)培养6 h,与PBS对照组比较,IL-17A刺激组细胞中IL-1β和IL-23 mRNA表达水平均明显升高( t=13.46、6.72, P<0.01)。(2)培养6 h,DMSO对照组、IL-17A+DMSO组、IL-17A+核因子κB抑制剂组、IL-17A+STAT3抑制剂组、IL-17A+ERK1抑制剂组、IL-17A+ERK2抑制剂组、IL-17A+JNK抑制剂组细胞中IL-1β与IL-23 mRNA表达水平分别为1.00±0.11、4.01±0.32、0.32±0.06、1.76±0.43、3.62±0.24、3.80±0.43、4.26±0.74和1.03±0.29、4.08±0.34、4.76±0.38、4.70±0.21、1.06±0.42、0.92±0.21、0.39±0.05。与DMSO对照组比较,IL-17A+DMSO组细胞中IL-1β和IL-23 mRNA表达水平均明显升高( t=9.24、12.60, P<0.01)。与IL-17A+DMSO组比较,IL-17A+核因子κB抑制剂组与IL-17A+STAT3抑制剂组细胞中IL-1β mRNA表达水平均明显下降( t=11.34、6.91, P<0.01),IL-17A+ERK1抑制剂组、IL-17A+ERK2抑制剂组和IL-17A+JNK抑制剂组细胞中IL-23 mRNA表达水平均明显下降( t=12.44、13.03、15.21, P<0.01)。(3)培养6 h,与PBS对照组比较,IL-17A刺激组细胞中核因子κB磷酸化、STAT3磷酸化、ERK磷酸化、JNK磷酸化水平均明显升高。 结论:IL-17A分别通过促进核因子κB、STAT3信号通路磷酸化与ERK、JNK信号通路磷酸化促进小鼠KC转录表达IL-1β与IL-23。
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编辑人员丨6天前
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G蛋白耦联胆汁酸受体5在肺部疾病中的研究进展
编辑人员丨6天前
G蛋白耦联胆汁酸受体5(TGR5)是胆汁酸受体之一,在人体和动物体内广泛表达,通过诱导环磷酸腺苷、信号转导和转录激活因子、核因子κB、细胞外调节蛋白激酶和蛋白激酶B信号通路,调节细胞增殖、炎症、黏附、迁移、胰岛素释放,参与免疫调节、能量代谢调节及癌症等发展过程。TGR5在多种疾病尤其肺部疾病中异常表达,本文旨在总结TGR5介导的信号通路及其在肺部疾病发病机制中的作用,有望成为新兴的治疗靶点。
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编辑人员丨6天前
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季节性与常年性变应性鼻炎鼻黏膜上皮细胞基因表达生物信息学分析
编辑人员丨6天前
目的:通过对季节性与常年性变应性鼻炎(AR)患者鼻黏膜上皮细胞的基因表达进行转录组测序及生物信息学分析,获得季节性AR与常年性AR鼻黏膜上皮细胞基因表达的差异。方法:体外培养人鼻黏膜上皮细胞系(human nasal epithelial cells,HNEpC),分别给予100 μg/ml 蒿(mugwort)或户尘螨(house dust mite,HDM)提取物处理24 h,提取细胞总RNA,实时荧光定量聚合酶链反应(quantitative real-time polymerase chain reaction,qPCR)检测细胞因子白细胞介素(IL)6、IL-8、IL-33以及胸腺基质淋巴细胞生成素(thymic stromal lymphopoietin,TSLP)的表达。2019年11月至2020年11月,就诊于吉林大学中日联谊医院耳鼻咽喉头颈外科的季节性AR、常年性AR患者以及健康对照者各3例,体外培养患者原代鼻黏膜上皮细胞,给予相应过敏原处理24 h,提取细胞总RNA进行转录组测序,对结果进行生物信息学分析。以SPSS 22.0对数据进行统计学分析。结果:qPCR结果显示,蒿提取物与HDM提取物处理的HNEpC细胞因子IL-6、IL-8、IL-33以及TSLP变化趋势相同。而对季节性AR、常年性AR患者与健康对照者鼻黏膜上皮细胞转录组测序分析发现,二者受到相应过敏原处理后生物学过程及信号通路存在差异。基因本体(gene ontology,GO)富集分析显示,蒿过敏AR患者差异表达基因(differentially expressed genes,DEG)主要富集在氧化还原过程、凋亡负向调控过程、细胞黏附过程;HDM过敏AR患者DEG则主要富集在细胞黏附、细胞增殖的负向调控及药物反应的生物学过程中。京都基因与基因组百科全书(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes,KEGG)信号通路富集分析显示,蒿过敏AR患者DEG在花生四烯酸代谢、p53信号通路及转化生长因子β(TGF-beta)信号通路中存在显著富集,而HDM过敏AR患者DEG主要富集在细胞周期、Fanconi贫血通路及DNA复制信号通路。基因探针富集分析(Gene Set Enrichment Analysis,GSEA)显示,蒿过敏AR患者在炎性反应、肿瘤坏死因子/核因子κB(TNF-α/NF-κB)信号通路、IL-2/STAT5信号通路显著上调,可能促进炎性反应;HDM过敏AR患者在G2M、E2F、MYC显著下调,可能抑制细胞增殖。蛋白质相互作用网络显示,TNF与CDK1分别为蒿、HDM过敏AR患者蛋白质相互作用网络的中心,是有最多相互作用的蛋白。结论:季节性AR与常年性AR可能通过影响鼻黏膜上皮细胞的不同生物学过程及信号通路,从而导致AR的发生发展存在差异。
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编辑人员丨6天前
