心搏骤停（CA）及心肺复苏（CPR）后的缺血/再灌注（I/R）过程是导致包括心功能障碍和脑损伤在内的心搏骤停后综合征（PCAS）的重要原因。内质网中蛋白质平衡失调即内质网应激（ERS）是I/R损伤诱导的病理变化之一。未折叠蛋白反应（UPR）是细胞在ERS下触发的适应性反应。调控UPR的各分支从而缓解ERS以促进细胞存活是极具前景的治疗I/R损伤的方式。其中UPR的活化转录因子6（ATF6）信号通路的激活能通过促进内质网内蛋白平衡恢复及减少氧自由基等方式保护多种组织免受I/R损伤。本文围绕ATF6的结构和功能及其在心脏和脑I/R损伤中的作用和潜在治疗靶点等进行综述，以期为探索PCAS的有效治疗方式提供新思路。

急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)是儿童的严重呼吸系统疾病，发病机制尚未完全明确，主要与各种肺损伤机制如炎症反应、自噬等有关。近年来研究发现，内质网应激可加重ARDS肺部损伤，其中蛋白质稳态失衡可诱发激活未折叠蛋白反应(unfolded protein response，UPR)。UPR可通过介导跨膜蛋白相关的信号通路来重建内质网的内稳态，而持续过度的内质网应激将促进细胞凋亡和自噬的发生。该文就UPR在ARDS肺损伤相关的信号通路以及炎性效应等方面的研究进展作一综述。

内质网是一种细胞器，可以使新合成的蛋白质通过甲基化、羟基化、脂化或形成二硫键正确折叠。内质网应激(endoplasmic reticulum stress，ERS)是由内腔中未折叠蛋白的积累引起的细胞应激反应。为应对ERS，细胞建立了一种进化保守的机制，称为未折叠蛋白反应(unfolded protein response，UPR)。UPR的稳态激活会执行适应性程序，当应激强调超过UPR的适应范围时，UPR便会触发细胞凋亡。此外，UPR的不同信号通路与微生物感染途径相互作用，开启或放大了炎性细胞因子的产生。文章对ERS介导细胞凋亡及免疫炎症反应进行总结和概述，以便进一步认识免疫炎性疾病的发病机理。

Endoplasmic reticulum(ER)is a key organelle for cell function and metabolic adaptation.Disrupted ER homeostasis,including hypoxia,insufficient amino acid supply and lactic acidosis,will lead to ER stress(ERS),further unfolded protein response(UPR),ER associated protein degradation(ERAD),activation of autophagy pathway and other abnormal reactions,resulting in metabolic disorders of some important proteins in the body.It has been confirmed that ERS is involved in the pathogenesis of diabetes,breast cancer,lung cancer,prostate cancer and other diseases.Reganding the role of ERS in osteosarcoma,there are some latest research results at home and abroad.In this paper,we reviewed the mechanisms of endoplasmic reticulum stress and related signaling pathways targeting Ca2+,reactive oxygen species(ROS),epithelial mesenchymal transformation(EMT),ncRNA,etc.,in order to provide new ideas for future research and treatment strategies of osteosarcoma.

目的 探讨平喘宁通过非折叠蛋白反应(unfolded protein response,UPR)信号通路抑制内质网应激(endoplasmic reticulum stress,ERS)"细胞毒性"的机制以及对寒哮大鼠气道形态学及肺组织中蛋白二硫键异构酶(PDIA2)、核因子E2相关因子2(Nrf2)、葡萄糖调节蛋白78(GRP78)mRNA和激活转录因子6(ATF6)mRNA表达水平的影响.方法 将105只无特定病原体(SPF)级雄性SD健康大鼠随机分为空白组,模型组,平喘宁低、中、高剂量组,地塞米松组,桂龙咳喘宁组.以卵清蛋白及寒冷箱刺激实验大鼠复制大鼠寒哮模型,造模21 d后,空白组、模型组予以等量0.9％氯化钠溶液灌服,地塞米松组予以地塞米松片溶于0.9％氯化钠溶液的药液0.405 mg/(kg·d)灌胃给药,桂龙咳喘宁组予以桂龙咳喘宁片溶于0.9％氯化钠溶液的药液0.405 g/(kg·d)灌胃给药,平喘宁高、中、低剂量组分别予以平喘宁汤剂14.578、7.289、3.645 g/(kg·d)不同剂量灌胃给药.灌胃28 d后,在末次卵清蛋白激发后,予以解剖大鼠取出肺组织.取材后行苏木精-伊红(HE)染色法观察大鼠肺组织的病理改变;应用反转录聚合酶链式反应(RT-PCR)法、蛋白质免疫印迹(Western blot)法、酶联免疫吸附测定法(ELISA)分别检测 ATF6 mRNA、GRP78 mRNA 和 PDIA2、Nrf2 以及白细胞介素-17A(IL-17A)、白细胞介素-1β(IL-1 β)的表达水平.结果 HE染色:模型组大鼠的支气管黏膜褶皱增多,管腔狭窄;其他5组药物干预治疗组大鼠的病理形态学参照模型组均有不同改善.ELISA检测结果:参照模型组,其他5组药物干预治疗组大鼠肺泡灌洗液中IL-17A、IL-1 β的表达水平明显降低(P＜0.05);RT-PCR法检测:参照空白组,肺组织的GRP78 mRNA和ATF6 mRNA蛋白表达以模型组升高更为显著(P＜0.01);参照模型组,药物干预治疗组的5组大鼠肺组织中的GRP78 mRNA和ATF6 mRNA蛋白表达均有明显下调(P＜0.01).Western blot检测:参照空白组,肺组织中的PDIA2蛋白表达以模型组升高更为显著(P＜0.01),Nrf2蛋白表达以模型组下降更为显著(P＜0.01);参照模型组,药物干预治疗组的5组大鼠肺组织中的PDIA2蛋白表达均有明显下调(P＜0.01),Nrf2蛋白表达均有明显升高(P＜0.01).结论 平喘宁通过UPR信号通路抑制ERS的"细胞毒性"从而调节寒哮大鼠肺组织中PDIA2、Nrf2、ATF6 mRNA及GRP78 mRNA表达,抑制气道炎症,缓解气道重塑,使寒哮大鼠哮喘症状趋于好转.

T淋巴细胞凋亡在脓毒症发生、发展过程中起重要作用,与脓毒症免疫抑制密切有关,如何减少 T 淋巴细胞凋亡是影响脓毒症患者预后的重要因素.内质网(endoplasmic reticulum,ER)是重要的细胞器,负责促进蛋白质的折叠、组装,并参与多种生理活动.在应激和炎性条件下,内质网失去功能稳态,被称为内质网应激(ER stress).在内质网应激期间,未折叠蛋白反应(unfolded protein response,UPR)被激活,使内质网功能恢复到正常的平衡.然而,一旦应激超过UPR的代偿能力或延长,就会引发细胞损伤、甚至凋亡.越来越多的证据表明,内质网应激是导致脓毒症 T淋巴细胞凋亡的重要病理生理机制之一,本文就脓毒症中 T淋巴细胞内质网应激和 UPR信号通路的相关研究进展进行综述,讨论 T 淋巴细胞内质网应激作为脓毒症免疫治疗新靶点的临床意义和价值.

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是以肝脏脂质蓄积为主要特征的多因素疾病.脂质异常累积可造成肝细胞内质网(ER)功能涉及的蛋白平衡紊乱.当ER中未折叠或错误折叠蛋白累积时,细胞启动自身防御保护机制,出现ER应激,引起未折叠蛋白质反应(UPR),诱导蛋白质合成阻断、ER伴侣表达和错误折叠蛋白降解;这一过程主要涉及肌醇需要酶1(IRE1)、蛋白激酶R(PKR)样ER激酶(PERK)和激活转录因子 6(ATF6)等信号通路的激活.值得注意的是,并非所有ER应激反应都加剧NAFLD肝损伤;轻度或中度ER应激可触发"适应性/细胞保护性"UPR,减轻NAFLD肝病理表现,恢复ER稳态;但是强烈或持续的ER应激可出现"适应不良的/不受限的/终末的"UPR,细胞启动内部凋亡机制.另外,慢性或急性ER应激也可引起不同的NAFLD肝损伤结局.因此,设计以 UPR作为靶点的 ER靶向递药系统,可为NAFLD治疗新药研发提供线索.

4-苯基丁酸钠(4-phenylbutyric acid,4-PBA)是协助内质网中蛋白质转录后修饰和折叠的分子伴侣,故可减轻非折叠蛋白反应(unfolded protein response,UPR)及其介导的细胞凋亡.既往研究表明,4-PBA可以减轻脑组织的缺血性损伤,但采用原代皮层神经元构建氧糖剥夺/再灌注(oxygen-glucose deprivation/reoxygenation,OGD/R)损伤模型,来研究4-PBA对神经元损伤的保护作用及其机制尚未见报道.本文采用原代培养的皮层神经元OGD/R损伤模型,同时给予4-PBA处理,探讨4-PBA对OGD/R诱导的神经元内质网应激(endoplasmic reticulum stress,ERS)的作用及其机制.分别采用MTT、LDH和Hoechst 33342染色法检测神经元存活率、细胞膜完整性和细胞凋亡情况.Western印迹检测ERS标志物葡萄糖调节蛋白78 (glucose regulated protein 78,GRP78),以及肌醇必需酶1(inositol-requiring enzyme 1,IRE1)通路相关蛋白质的表达.Western印迹结果显示,在OGD/R后0～48 h,GRP78的表达较对照组明显升高.MTT、LDH漏出率和Hoeehst 33342染色法检测显示,4-PBA显著改善OGD/R所导致的神经元存活率下降、LDH漏出率升高和细胞凋亡增加,且具有明显的剂量依赖性.通过Western印迹检测发现,4-PBA显著逆转OGD/R所致GRP78蛋白表达水平的上调.此外,对肌醇必需酶1通路相关蛋白质的检测显示,4-PBA下调氧糖剥夺/再灌注组神经元p-IRE1和p-JNK的表达,增加抗凋亡蛋白Bcl-2表达.上述研究结果表明,4-PBA在氧糖剥夺/再灌注情况下对神经元具有保护作用,该保护作用可能是通过抑制肌醇必需酶1信号通路介导的非折叠蛋白反应和内质网应激实现的.

肿瘤细胞在生长、浸润和转移过程中经历的缺氧、低糖等多种环境压力会对肿瘤细胞造成内质网应激,为应对内质网应激,肿瘤细胞会诱发未折叠蛋白反应(Unfolded protein response,UPR).PERK通路作为激活UPR的一条关键通路可通过提高肿瘤对不良微环境的耐受程度、诱导新生血管生成、诱导自噬体形成、激活凋亡信号分子等促进肿瘤细胞生长、增殖、侵袭及保护性自噬,并且在UPR达到一定程度时诱导肿瘤细胞凋亡及自噬性死亡.

近年来,内质网应激(ERS)和它所诱导的细胞凋亡被认为在慢性疾病、神经退行性疾病、癌症和糖尿病等疾病的病理生理中发挥重要作用.当内质网(ER)正常功能紊乱时,会扰乱细胞内环境,引起ERS,从而激活一系列进化保守的自我保护性信号通路统称为未折叠蛋白质反应(UPR).最初,UPR旨在恢复ER内部平衡,保护细胞存活,但如果这些尝试失败,UPR将转而激活凋亡级联反应,导致细胞凋亡.文章对ERS反应进行介绍,综述了ERS激活跨膜蛋白激酶(IRE1)、蛋白激酶R样内质网激酶(PERK)、活化转录因子6(ATF6)介导的促存活通路及ERS介导的包括增强子结合蛋白同源蛋白(CHOP)、半胱天冬氨酸蛋白12(Caspase12)、c-Jun氨基末端激酶(JNK)等促细胞凋亡途径的可能机制.