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中国汉族人群CYP2C9及VKORC1基因多态性及其对华法林用药剂量的相关性研究
编辑人员丨1周前
目的:分析中国汉族人群CYP2C9和VKORC1的基因多态性及其与华法林稳定维持剂量的相关性。方法:回顾性研究。收集2017年10月至2018年4月在北京大学人民医院进行凝血分析检测的458例中国汉族患者,男性213例,女性245例,年龄范围26~94岁。采用PCR-荧光探针法检测CYP2C9*3位点和VKORC1-1639A>G位点基因多态性,458例患者中服用华法林进行抗凝治疗且凝血酶原时间国际标准化比值(INR)达标(在2.0~3.0范围内)的患者130例,记录患者基本信息、华法林用药剂量及凝血酶原时间国际标准化比值(INR),应用SPSS统计分析数据,与美国FDA推荐的不同基因型患者华法林推荐剂量的参考表格进行对比,并且对华法林预测剂量公式进行简单验证。结果:458例抗凝患者中CYP2C9*1/*1(AA)基因型频率90.8%,CYP2C9*1/*3(AC)基因型频率8.5%,CYP2C9*3/*3(CC)基因型频率0.7%;VKORC1-1639GG基因型频率0.9%,VKORC1-1639AG基因型频率14.2%;VKORC1-1639AA基因型频率84.9%。在达到抗凝指标(国际标准化比值INR 2.0~3.0)后,结果显示CYP2C9*1/*3与*3/*3基因型患者平均每日剂量为(2.92±1.29);3(2.75,3.375)mg,低于野生型CYP2C9*1/*1基因型患者所需的平均每日华法林剂量(3.91±1.63);3(3,5)mg,差异有统计学意义( P=0.018)。VKORC1纯合突变基因型VKORC1-AA患者平均每日剂量为(3.68±1.64);3(3,4.31)mg,低于杂合基因突变型的平均每日剂量(4.54±1.29);4.5(3.28,6)mg,差异有统计学意义( P=0.001)。不同VKORC1+CYP2C9基因型患者的华法林应用剂量与美国FDA参考表格的推荐剂量具有一致性。Miao2007公式的预测准确度较IWPC公式低,且94.1%的患者华法林剂量被低估。 结论:携带CYP2C9*3突变基因或VKORC1-AA纯合突变基因型的患者所需华法林剂量较低,CYP2C9和VKORC1基因多态性与华法林稳定维持剂量具有一定的相关性。
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编辑人员丨1周前
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基因多态性对中国非瓣膜性心房颤动患者服用华法林剂量的影响
编辑人员丨1周前
目的:研究中国非瓣膜性心房颤动(简称房颤)患者人群CYP2C9及VKORC1多态性与华法林抗凝治疗稳态剂量个体差异性之间的相关性;并结合多项非遗传因素,建立华法林稳态剂量的预测模型。方法:回顾性筛选2016年1月至2019年5月在北京医院、同仁医院、宣武医院、安贞医院、天坛医院心内科服用华法林抗凝治疗的汉族房颤患者,共计544例。检测其CYP2C9基因的第1、2、3和7号外显子以及VKORC1第1 639号位点的基因型和等位基因频率,同时记录患者基本信息、华法林稳态剂量、合并用药情况。结果:共得到4种CYP2C9基因型:CYP2C9*1*1(93.57%,509/544)、CYP2C9*1*2(0.18%,1/544)、CYP2C9*1*3(5.88%,32/544)和CYP2C9*1*60(0.37%,2/544)。VKORC1基因多态性检测到3种基因型,AA(82.72%,450/544),GA(15.99%,87/544)和GG(1.29%,7/544)。在达到抗凝指标(国际化标准比值2.0~3.0)后,CYP2C9*1*1与VKORC1 GA/GG的患者华法林稳态剂量最高,可达(3.70±1.34)mg/d,两种基因均为突变型(CYP2C9*1*2,*1*3,*1*60与VKORC1-GA,GG)的患者华法林稳态剂量最低,为(2.17±0.29)mg/d( F=22.09, P<0.01)。多元线性回归分析结果显示体表面积、是否联用胺碘酮、CYP2C9及VKORC1基因型华法林稳态剂量的独立影响因素( t值分别为4.44、-2.90、-6.96、2.14, P<0.05),建立了华法林稳态剂量预测模型。 结论:体重、身高、体表面积、性别、吸烟及联用胺碘酮对房颤患者的华法林稳态剂量能够产生影响,CYP2C9和VKORC1突变基因型与华法林稳态剂量明显相关;根据遗传因素和其他影响因素构建的预测模型能够有效预测非瓣膜性房颤患者华法林的稳态剂量。
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编辑人员丨1周前
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药物基因学引导下的汉族老年人华法林稳态剂量模型研究,
编辑人员丨1周前
目的:验证国际华法林药物基因学联盟(IWPC)模型的准确性,明确基因多态性和临床因素对汉族75岁及以上老年人华法林稳态剂量的影响,并建立药物基因学指导下的汉族75岁及以上老年人华法林剂量预测模型。方法:将服用华法林抗凝治疗的汉族心房颤动患者分为75岁及以上(164例)和75岁以下(380例)两组,将整体人群和两个年龄组人群数据分别代入IWPC预测模型进行准确性验证。记录164例75岁及以上老年人的人口统计学和临床特征,采用聚合酶链反应等方法检测并扩增CYP2C9和VKORC1-G1639A基因型,通过逐步多元线性回归方法得到新的汉族75岁及以上老年人药物遗传学华法林稳态剂量模型,并与IWPC模型进行准确性比较。结果:IWPC华法林稳态剂量预测模型在全部人群中验证准确度为35.47%,75岁以下的准确率为33.75%,而75岁及以上的预测准确率仅28.70%。在164例75岁及以上老年患者中,CYP2C9基因多态性共检测到*1/*1、*1/*3、*1/*2这3种基因型,其中CYP2C9*1/*1基因型最常见,基因型频率87.80%(144/164),其次为CYP2C9*1/*3型11.59%(19/164)。VKORC1基因多态性检测到GG、GA、AA 3种基因型,其中AA基因型最常见占82.32%(135/164),GG基因型仅占1.83%(3/164)。基因型为CYP2C9 *1/*1的患者华法林稳态剂量明显高于突变型*1/*3和*1/*2[(3.18±0.86)mg/d比(2.27±0.51)mg/d],而VKORC1 AA纯合突变基因型患者所需的华法林稳态剂量明显低于基因型GA和GG患者[(2.96±0.66)mg/d比(3.59±1.43)mg/d]( t=5.637、-2.092,均 P<0.05)。携带CYP2C9(*1*2、*1*3)与VKORC1(GA、GG)基因型组合的患者华法林稳态剂量(2.00±0.63)mg/d,明显低于携带其他基因型组合的患者( P<0.05)。通过多元线性回归分析,我们建立了一个新的包含身高、肌酐、联用胺碘酮、CYP2C9及VKORC1基因型的汉族75岁及以上老年人华法林用药模型,预测准确度为56.0%,该模型可以解释56.0%的个体变异,高于IWPC模型的45.8%准确度( P<0.05)。 结论:CYP2C9和VKORC1基因多态性对汉族75岁及以上老年人华法林稳态剂量产生了显著影响,将药物基因学和临床因素结合在一起可以更好地指导汉族75岁及以上老年人的华法林用药。
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编辑人员丨1周前
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维生素K环氧化物还原酶复合体1基因多态性对布加综合征介入术后华法林抗凝出血风险的影响
编辑人员丨1周前
目的:探讨维生素K环氧化物还原酶复合体1(VKORC1)基因多态性对布加氏综合征(BCS)介入术后华法林出血风险的影响。方法:选取2015年6月至2018年5月在郑州大学第一附属医院BCS患者(95例)及健康体检者(120例)为病例组和健康组,以聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)法分析VKORC1基因型;随访统计术后华法林出血事件,应用Logistic回归分析法分析VKORC1基因型及其他华法林抗凝治疗出血的危险因素。采用 t检验及 χ2检验。 结果:病例组VKORC1基因分型中GG型1例,GA型12例,AA型82例。平均随访(20.55±9.60)个月,共发生44次出血事件(42.32%),发生在38例患者中,共25例为华法林出血者,发生出血事件时平均国际标准化比值(INR)为2.50±0.51,中位数为2.31(1.90~4.61)。非携带G等位基因(AA)组患者中华法林导致出血的发生率高于携带G等位基因(GG/GA)组( P<0.05)。经Logistic回归分析,年龄>65岁、肾功能不全、VKORC1基因型AA型为华法林导致出血的危险因素{比值比( OR)[95%可信区间( CI)]=1.697(1.021~2.373)、1.863(1.103~2.622)、3.171(1.349~4.993), P<0.05}。 结论:BCS介入术后患者华法林抗凝治疗患者中,VKORC1基因AA型出血风险较高,该基因多态性可能是华法林抗凝出血并发症的遗传因素。
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编辑人员丨1周前
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山东人群华法林稳定剂量预测模型的准确性验证
编辑人员丨1周前
目的:比较5种华法林稳定剂量预测模型以及经验给药方式(2.5 mg/day)对山东人群预测的准确性。方法:招募正在或曾经服用华法林并已达到稳定剂量的患者,检测重要的华法林药物代谢基因的型别,收集患者的临床信息,采用预测百分比及绝对误差均值法评价各模型预测的准确性。结果:在入组的125例患者中,CYP2C9*1/*1、CYP2C9*1/*3和CYP2C9*1/*2基因型分别占92.00%、7.20%和0.80%。VKORC1-1639 AA、AG、GG基因型分别占82.40%、15.20%、2.40%;CYP4F2*1/*1、*1/*3,*3/*3基因型分别占50.40%、39.20%、10.40%。在其他位点型别固定的情况下,CYP2C9*1/*3和CYP2C9*1/*2基因型个体与CYP2C9*1/*1相比华法林剂量明显降低。VKORC1-1639 AG型与AA型相比华法林稳定剂量增加45%~50%( P<0.05)。CYP4F2*1/*3与CYP4F2*1/*1基因型个体相比,华法林稳定剂量增加约5.9%( P=0.02);CYP4F2*3/*3与CYP4F2*1/*1基因型个体相比华法林剂量增加约13.0%( P=0.129)。预测效果较好的模型包括IWPC(59.20%)、Huang(57.60%)、Ohno(52.80%),绝对误差均值分别为0.35(95% CI: 0.11~0.49)、0.15(95% CI: 0.10~0.32)、0.39(95% CI: 0.12~0.51)。 结论:CYP2C9、VKORC1、CYP4F2等3个基因的多态性对山东人群的华法林稳定剂量存在影响。IWPC模型更适用于山东人群。
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编辑人员丨1周前
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高龄非瓣膜性心房颤动患者遗传多态性与利伐沙班出血事件风险的相关性
编辑人员丨1个月前
目的 探讨高龄非瓣膜性心房颤动患者遗传多态性与利伐沙班出血事件风险的相关性.方法 选取2019年6月至2022年6月于新疆医科大学第五附属医院心内科就诊的老年非瓣膜性心房颤动患者180例,所有患者均服用利伐沙班,随访1年,最终纳入167例,根据患者是否发生出血事件分为出血组31例和对照组136例.比较2组患者临床资料和遗传多态性,采用多因素logistic回归分析遗传多态性与高龄非瓣膜性心房颤动患者服用利伐沙班发生出血事件的相关性.结果 出血组细胞色素氧化酶2C9(CYP2C9)*1、CYP2C9*3、维生素K环氧化物还原酶复合体1(VKORC1)-GG频率高于对照组,CYP2C9*2、VKORC1-AA、VKORC1-AG频率低于对照组(P<0.01).多因素logistic回归分析显示,CYP2C9*1、CYP2C9*3、VKORC1-GG是高龄非瓣膜性心房颤动患者服用利伐沙班发生出血事件的独立危险因素(OR=1.880,95%CI:1.126~1.997,P=0.030;OR=1.432,95%CI:1.044~1.964,P=0.026;OR=2.176,95%CI:1.173~4.037,P=0.014),CYP2C9*2、VKORC1-AA、VKORC1-AG 是高龄非瓣膜性心房颤动患者服用利伐沙班发生出血事件的保护因素.结论 CYP2C9和VKORC1遗传基因的多态性与高龄非瓣膜性心房颤动患者服用利伐沙班发生出血事件显著相关,其中CYP2C9*1、CYP2C9*3、VKORC1-GG基因型是独立危险因素,CYP2C9*2、VKORC1-AA、VKORC1-AG基因型则是保护因素.
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编辑人员丨1个月前
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北京地区汉族儿童华法林药物基因多态性的分布与比较
编辑人员丨1个月前
目的 分析北京地区汉族儿童华法林药物基因多态性的分布特点.方法 收集2019年3月至2023年3月在首都儿科研究所附属儿童医院心血管内科住院患儿VKORC1 rs9923231、CYP2C9 rs1799853*2、CYP2C9 rs1057910*3、CYP4F2 rs2108622、APOE rs429358、APOE rs7412、ABCB1 rs1045642、EPHX1 rs1051740、EPHX1 rs2234922共6个基因9个华法林药物基因位点信息,并与国内外文献已报道人群数据进行比较.结果 北京地区汉族儿童APOE rs429358突变基因型频率男性(19.8%)高于女性(13.5%)(P<0.05).北京地区汉族儿童VKORC1 rs9923231以纯合突变型(83.3%)为主,与日本儿童(82.2%)一致,高于以白种人为主的英国、瑞典、美国、德国儿童(10.4%~18.3%)(P<0.05).北京地区汉族儿童CYP2C9以*1/*1型(91.9%)为主,与日本儿童(94.6%)一致,高于以白种人为主的英国、瑞典、美国、德国(66.1%~73.4%)(P<0.05).EPHX1 rs1051740突变基因型频率成人(78.5%)高于儿童(63.5%)(P<0.05).结论 北京地区汉族儿童VKORC1 rs9923231、ABCB1 rs1045642突变较多;其华法林药物基因多态性在不同性别、与不同国家以及与中国汉族成人的比较中均存在一定的分布差异,用药时需谨慎使用已报道数据.
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编辑人员丨1个月前
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两种华法林剂量预测模型在老年房颤患者中的验证与评价
编辑人员丨2024/2/3
目的 验证两种基于VKORC1和CYP2C9基因单核苷酸多态性的华法林给药模型的准确性.方法 收集在东莞光华医院就诊并服用华法林抗凝治疗且国际标准化比值(INR)达到目标范围2.0~3.0的83例年龄≥75岁汉族老年房颤患者的临床资料,采用PCR-荧光探针法分析CYP2C9*3和VKORC1-1639A>G位点的单核苷酸多态性,代入模型预测华法林剂量,比较预测剂量的准确性及与实际稳定剂量的相关性,分析影响华法林剂量的因素.结果 83例患者CYP2C9*1/*1基因型频率90.36%,*1/*3基因型频率9.64%;VKORC1-1639A/A基因型频率73.49%,A/G基因型频率26.51%.模型1预测剂量与实际稳定剂量的相关性(R2=0.477)高于模型2(R2=0.385),预测剂量的差异有统计学意义(t=2.691,P<0.05).模型1预测的剂量在理想预测剂量范围内人数占比59.03%,高于模型2的53.01%.模型1与实际稳定剂量的差值在95%CI以外的概率为3.22%,小于模型2的7.22%.CYP2C9*1/*1型患者实际稳定剂量(3.02±0.67)mg/d高于*1/*3型患者的(2.37±0.48)mg/d,VKORC1-1639 A/A型患者华法林实际稳定剂量(2.72±0.55)mg/d低于A/G型的(3.61±0.56)mg/d,未合用胺腆酮患者华法林稳定剂量(3.00±0.67)mg/d高于合用胺腆酮的(2.29±0.35)mg/d,男性患者华法林稳定剂量(3.09±0.69)mg/d高于女性患者的(2.68±0.57)mg/d,差异均有统计学意义(t=2.684、-6.462、2.306、2.696,P均<0.05).是否吸烟及合用阿司匹林,华法林实际稳定剂量的差异均无统计学意义(P>0.05).结论 华法林使用剂量个体差异受CYP2C9和VKORC1基因单核苷酸多态性和非遗传因素的影响,模型1可能更适用于本地区老年房颤患者的华法林剂量预测.
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编辑人员丨2024/2/3
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非瓣膜性房颤患者基因多态性对华法林抗栓治疗疗效的影响研究
编辑人员丨2023/11/25
目的 分析非瓣膜性房颤患者基因多态性对华法林抗栓治疗疗效的影响.方法 选取甘肃省武威肿瘤医院心血管内科2020年3月至2023年3月收治的非瓣膜性房颤患者102例,以数表法随机分为2组,对照组51例以华法林(3.0±0.5)mg/d治疗,观察组51例进行CYP2C9和VKORC1基因多态性检测,并根据国际华法林遗传药理学联盟的权威公式计算的初始剂量进行个体化治疗;2组常规监测国际标准化比值(INR),随访3个月,比较2组服药后INR达标所需时间以及药物相关不良事件发生率,并观察华法林稳态剂量与基因多态性的相关性.结果 观察组 51 例中CYP2C9*3 基因型有 40 例为野生型纯合子AA型(78.43%),9例为杂合子AC型(17.65%),2例为突变CC型(3.92%);VKORC1基因型有38例为突变纯合子AA型(74.51%),11例为杂合子GA型(21.57%),2例纯合子GG型(3.92%).CYP2C9AC型患者的华法林预测剂量及稳态剂量低于AA型患者,CC型患者的华法林预测剂量低于AA型患者(P<0.05).VKORC1GA型患者的华法林预测剂量及稳态剂量高于AA型患者,GG型患者的华法林预测剂量高于AA型患者(P<0.05).观察组INR达标所需时间及不良事件发生率均小于对照组(P<0.05).多元线性回归分析显示,CYP2C9*3、VKORC1基因与华法林稳态剂量显著相关.结论 对非瓣膜性房颤患者进行CYP2C9和VKORC1基因多态性检测,能够使INR达标时间更早,疗效更佳,有助于正确指导华法林个体化抗凝治疗策略,从而减少不良事件发生.
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编辑人员丨2023/11/25
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山西人群华法林基因多态性与其稳定剂量预测模型的研究
编辑人员丨2023/11/11
目的 建立适合山西人群的华法林稳定剂量预测模型.方法 选取符合入组标准的山西籍汉族患者,采用聚合酶链反应-限制性内切酶片段长度多态性(PCR-RFLP)技术检测基因VKOR复合体(VKORC1)、细胞色素P450(CYP)2C9、γ-谷氨酰羧化酶(GGCX)、环氧化物水解酶(EPHX1)多态性.记录患者临床信息,采用逐步多元回归分析法计算华法林稳定剂量预测模型公式.结果 华法林稳定剂量预测模型包括VKORC1、CYP2C9、GGCX、EPHX1 及患者的身高等因素(R2=0.284);在模型中加入GGCX、EPHX1 基因型后,模型的总体R2 从0.257 提升至 0.284,GGCX、EPHX1 基因型在模型中解释了 2.7%的剂量差异.维生素K的日均摄入量未对华法林稳定剂量有显著影响,但是男性每天维生素K摄入量明显低于女性.将服用华法林患者国际标准化比值(INR)值分为低INR值组、正常组、高INR值组,显示随着INR值升高,患者日均维生素K摄入量降低.结论 基于6种基因多态性的剂量预测模型可以帮助预测山西汉族患者华法林稳定剂量.
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编辑人员丨2023/11/11
