抑郁的发病机制目前尚不明确，且抗抑郁治疗的疗效有限，因此研究抑郁的发病机制、寻找新的有效的治疗靶点至关重要。目前认为应激等危险因素作用后激活的丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路与抑郁发生密切相关。其中p38通路是经典的炎性通路，c-Jun氨基末端激酶通路活化后可参与细胞凋亡，二者均可促进抑郁发生；细胞外信号调节蛋白激酶通路被认为具有抗细胞凋亡作用，因此在抗抑郁方面起重要作用。总之，抑郁发生与炎症反应导致的抑郁相关脑区细胞凋亡坏死有关，而MAPK通路在其中起着重要的调控作用。笔者现对MAPK通路与抑郁的关系及其可能的炎症反应、细胞凋亡机制进行综述，旨在帮助同道进一步了解抑郁的发病机制，为寻求新的治疗靶点提供思路借鉴。

目的:探讨内质网应激凋亡通路相关蛋白在慢性氟中毒大鼠肾皮质中的表达变化及意义。方法:24只健康SD大鼠，根据体质量（100 ~ 120 g）采用随机数字表法分为4组（6只/组，雌雄各半）；对照组大鼠饮用自来水（含氟量< 0.5 mg/L），低、中、高氟组分别饮用含氟量为10、50、100 mg/L（氟化钠）的自来水。各组大鼠饲养180 d后，观察氟斑牙发生情况；收集24 h尿样，氟离子选择电极法检测尿氟含量；大鼠麻醉后处死取肾脏组织，苏木精-伊红（HE）染色观察大鼠肾皮质病理学改变；免疫组织化学染色法观察大鼠肾皮质内质网应激凋亡通路相关蛋白[肌醇依赖性激酶1α（inositol-requiring enzyme 1α，IRE1α）、凋亡信号调节激酶1（apoptosis signal-regulating kinase 1，ASK1）、C-Jun氨基酸末端激酶（C-Jun N-terminal kinase，JNK）及磷酸化JNK（phosphorylated-JNK，P-JNK）]的表达水平。结果:对照组大鼠未检出氟斑牙，低氟组大鼠氟斑牙发生率为2/6，中氟组为5/6，高氟组为6/6。与对照组[（5.707 ± 1.190）mg/L]比较，低、中、高氟组大鼠尿氟[（17.028 ± 3.006）、（34.378 ± 12.045）、（94.759 ± 31.773）mg/L]均较高（ P均< 0.05），且高氟组明显高于低、中氟组（ P均< 0.05）。HE染色可见，与对照组比较，中、高氟组大鼠肾皮质区肾小管及肾小球细胞体积增大，细胞排列紧密，细胞质嗜酸性增强。免疫组织化学染色结果显示，对照组和低、中、高氟组大鼠肾皮质JNK蛋白表达水平比较差异无统计学意义（ F = 0.07， P > 0.05）；高氟组大鼠肾皮质IRE1α、ASK1、P-JNK蛋白表达水平与对照组和低、中氟组比较均较高（ P均< 0.05），且中氟组IRE1α、ASK1蛋白表达水平均明显高于对照组及低氟组（ P均< 0.05）。 结论:长期过量氟摄入可导致大鼠肾皮质损伤，其损伤机制可能与内质网应激凋亡通路IRE1α-ASK1-JNK的活化有关。

脓毒症表现为炎症过度反应性疾病，主要由各种感染因素诱发，其核心机制为免疫障碍。被称为先天免疫中最重要组成部分的巨噬细胞，在脓毒症发生发展过程中发挥着重要作用。巨噬细胞极化已被证明与炎症和免疫力密切相关。脓毒症中巨噬细胞极化表型调节炎症因子的释放和炎症反应，其机制复杂，尚不完全清楚，多条信号通路如Toll样受体4/核转录因子-κB（TLR4/NF-κB）、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）、Janus激酶/信号转导与转录激活因子（JAK/STAT）、腺苷酸活化蛋白激酶-过氧化物酶体增殖物激活受体γ（AMPK-PPARγ）、Notch、c-Jun氨基末端激酶（JNK）、核因子E2相关因子2（Nrf 2）等参与巨噬细胞极化过程，各通路之间相互作用、相互影响。调节巨噬细胞极化将成为防治脓毒症发生发展、转归预后的新靶点。因此，本文对巨噬细胞极化表型在脓毒症发生发展过程中的最新进展进行总结，旨在为临床上脓毒症的防治提供新思路、新方法。

目的:研究甘草酸苷对幼鼠癫痫持续状态（SE）模型的保护机制。方法:年幼SD大鼠采用腹腔注射氯化锂和匹罗卡品制作SE大鼠模型，分为5组：对照组、SE组、SE+低剂量甘草酸苷组、SE+中剂量甘草酸苷组和 SE+高剂量甘草酸苷组，腹腔内注入不同剂量的甘草酸苷（20 mg/kg、40 mg/kg和60 mg/kg）。注射后6 h、12 h和24 h眶内采血，检测各组大鼠血清和(或)海马组织中肿瘤坏死因子（TNF）-α、白细胞介素（IL）-1β、IL-6、高迁移率族蛋白B1(HMGB1)、晚期糖基化终末产物受体(RAGE)、磷酸化细胞外信号调节激酶(p-ERK)、细胞外信号调节激酶(ERK)、磷酸化c-Jun氨基酸末端激酶(p-JNK)和c-Jun氨基末端激酶(JNK)的表达水平；流式细胞仪测定海马组织中细胞内钙离子水平。结果:甘草酸苷可以有效减少SE发作后血清和海马组织中TNF-α、IL-1β和IL-6 的释放水平，注射甘草酸苷后，与SE组相比，低剂量组、中剂量组和高剂量组血清炎症因子表达水平均有不同程度的下调，差异有统计学意义（ P＜0.01）；高剂量组TNF-α表达水平随时间的推移有下降趋势，但差异无统计学意义（ P=0. 070）；中剂量组注射甘草酸苷后6 h、12 h和24 h，血清IL-1β和IL-6水平随时间推移明显下降（ P=0.030, 0.012）；而在低剂量组，随时间的推移TNF-α和IL-6水平呈升高趋势，但差异无统计学意义（ P=0.235,0.229），IL-1β 呈明显升高趋势（ P=0.034）。同时甘草酸苷还可抑制海马组织细胞内Ca 2+的上调（ P＜0.05）；中、高剂量甘草酸苷还能有效下调SE导致的海马组织中HMGB、RAGE、p-ERK/ERK和p-JNK/JNK 比值异常升高（ P＜0.05）。 结论:甘草酸苷可以通过抑制HMGB1/RAGE、ERK和JNK信号通路对SE大鼠模型发挥保护作用。

对乙酰氨基酚（APAP）是最常见的解热镇痛抗炎药，但过量使用往往会导致急性肝损伤，甚至急性肝衰竭，严重者会造成死亡，目前仍缺乏特异的治疗手段。c-Jun氨基末端激酶（JNK）信号通路是近年来识别出的在过量APAP诱导的急性肝损害中极具潜力的治疗靶点之一。本文从APAP在肝脏代谢过程中的JNK信号通路、JNK信号通路的激活及氧化应激的放大、与JNK信号通路相关的其他通路或细胞过程、靶向JNK的药物可能面临的挑战等方面进行综述，以期为后续JNK信号通路靶点在APAP肝毒性中的进一步研究和临床应用提供方向并进行可行性分析，且为寻找其他靶点提供参考。

目的:评价瑞芬太尼对肠缺血再灌注大鼠肠上皮细胞凋亡时丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路的影响。方法:清洁级健康成年雄性SD大鼠36只，体重200～250 g，2月龄，采用随机数字表法分为3组( n＝12)：假手术组(Sham组)、肠缺血再灌注组(I/R组)和瑞芬太尼组(R组)。采用夹闭大鼠肠系膜上动脉1 h恢复灌注的方法制备大鼠肠缺血再灌注损伤模型。R组缺血前30 min静脉输注瑞芬太尼0.2 μg·kg -1·min -1 5 min，静脉输注生理盐水5 min，重复循环3次。于再灌注2 h时采集大鼠右心室血样测定血清二胺氧化酶(DAO)浓度，随后处死大鼠取小肠组织，观察病理学结果并进行Chiu评分；TUNEL法计数凋亡肠上皮细胞，采用Western blot法检测肠组织磷酸化细胞外调节蛋白激酶(p-ERK)、磷酸化c-Jun氨基末端激酶(p-JNK)、p-p38 MAPK的表达，活化型半胱氨酸蛋白酶(cleaved caspase-3)和核蛋白NF-κB p65的表达，计算p-ERK/ERK比值、p-JNK/JNK比值和p-p38 MAPK/p38 MAPK比值。 结果:与Sham组比较，I/R组大鼠肠黏膜Chiu评分、血清DAO浓度、肠上皮细胞凋亡率、p-ERK/ERK、p-JNK/JNK和p-p38 MAPK/p38 MAPK比值、cleaved caspase-3、NF-κB p65表达水平升高、R组大鼠肠黏膜Chiu评分升高( P<0.05)，血清DAO、肠上皮细胞凋亡率、p-ERK/ERK、p-JNK/JNK、p-p38 MAPK/p38 MAPK比值、cleaved caspase-3和NF-κB p65表达水平差异无统计学意义( P>0.05)；与I/R组比较，R组大鼠肠黏膜Chiu评分、肠上皮细胞凋亡率、血清DAO浓度下降，p-ERK/ERK比值、cleaved caspase-3、NF-κB p65表达水平降低( P<0.05)。 结论:瑞芬太尼抑制肠缺血再灌注大鼠肠上皮细胞凋亡的机制与促进ERK活化有关。

目的:评价治疗性低温减轻大鼠脑缺血再灌注损伤(CIRI)时谷胱甘肽S转移酶μ1(GSTM1)与细胞凋亡信号调节激酶1(ASK1)-c-Jun氨基末端激酶(JNK)/p38丝裂原活化蛋白激酶(p38 MAPK)信号通路的关系。方法:清洁级健康雄性SD大鼠100只，8周龄，体质量260～280 g，采用随机数字表法分为5组( n＝20)：假手术组(S组)、脑缺血再灌注组(I/R组)、治疗性低温组(H组)、GSTM1抑制剂＋治疗性低温组(IH组)和GSTM1抑制剂＋ASK1抑制剂＋治疗性低温组(IAH组)。采用线栓法建立CIRI模型，阻断大鼠左侧大脑中动脉2 h后拔出线栓恢复血流灌注，手术期间维持大鼠脑温36～37 ℃。H组于再灌注即刻用75%酒精擦拭大鼠头部及颈部，维持脑温32～33 ℃ 3 h，其余同I/R组；IH组分别于造模前24和1 h时腹腔注射GSTM1抑制剂依他尼酸8.6 mg/kg，其余同H组；IAH组于造模前4 d开始口服ASK1抑制剂Selonsertib 10 mg/kg，1次/d，连续4 d，其余同IH组。于再灌注24 h行改良神经功能缺损评分(mNSS)，随后处死大鼠后取脑，采用TTC染色法观察脑梗死情况并计算梗死体积百分比，Western blot法检测GSTM1、ASK1、磷酸化ASK1(p-ASK1)、JNK、磷酸化JNK(p-JNK)、p-38 MAPK、磷酸化p-38 MAPK(p-p38 MAPK)的表达水平；HE染色观察神经细胞形态改变，TUNEL法检测神经细胞凋亡率。 结果:与S组比较，I/R组mNSS、神经细胞凋亡率、脑梗死体积百分比、p-ASK1/ASK1比值、p-JNK/JNK比值及p-p38 MAPK/p38MAPK比值升高，GSTM1表达下调( P<0.05)；与I/R组和IH组比较，H组mNSS、神经细胞凋亡率、脑梗死体积百分比、p-ASK1/ASK1比值、p-JNK/JNK比值及p-p38 MAPK/p38 MAPK比值降低，GSTM1表达上调( P<0.05)，神经细胞损伤减轻；与IH组比较，IAH组mNSS、神经细胞凋亡率、脑梗死体积百分比、p-ASK1/ASK1比值、p-JNK/JNK比值及p-p38 MAPK/p38 MAPK比值降低( P<0.05)，GSTM1表达差异无统计学意义( P>0.05)，神经细胞损伤减轻。 结论:治疗性低温减轻大鼠CIRI的机制与上调GSTM1表达，抑制ASK1-JNK-p38 MAPK信号通路激活有关。

目的:探究PE_PGRS60蛋白在结核分枝杆菌感染致病中的潜在作用机制。方法:用克隆并纯化的PE_PGRS60蛋白刺激RAW264.7小鼠巨噬细胞，qRT-PCR和Western blot检测环氧合酶2(cyclooxygenase 2, COX2) mRNA和蛋白质表达。筛选可能调控COX2表达的信号通路，并用ELISA检测PE_PGRS60诱导的炎性细胞因子表达，乳酸脱氢酶试验和碘化丙啶(PI)染色，流式细胞术观察细胞死亡情况。Western blot检测活动性肺结核患者的外周血单个核细胞(PBMC)中COX2表达情况。结果:克隆纯化的结核分枝杆菌PE_PGRS60蛋白促进RAW264.7细胞中COX2的显著表达，并活化了MAPK家族的3个主要成员即细胞外调节蛋白激酶(extracellular regulated protein kinase, ERK)、p38和c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase, JNK)，但只有JNK的抑制剂JNK-IN-7可阻断PE_PGRS60诱导的COX2上调。后续研究发现，COX2在活动性肺结核患者PBMC中的表达也升高。COX2抑制剂塞来昔布可有效阻断PE_PGRS60诱导的炎症因子IL-1β、TNF-α和IL-6表达，并促进巨噬细胞死亡。结论:PE_PGRS60可通过激活JNK/COX2信号轴，促进巨噬细胞释放炎症因子，在COX2的阻止下仍有部分巨噬细胞发生死亡。

糖尿病与恶性肿瘤均为常见病，发病率与死亡率逐年增加。研究显示，糖尿病与肿瘤两者之间存在独立相关性。近年来研究发现，糖尿病可显著升高胰腺癌、肝癌、结肠癌、乳腺癌和前列腺癌的患病风险。机制研究显示，葡萄糖通过c-Jun氨基末端激酶、表皮生长因子/表皮生长因子受体、磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白等信号通路，调节肿瘤细胞周期，促进肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭能力，进而促进肿瘤的发生和发展。

目的:探讨姜黄素对慢性束缚应激抑郁模型大鼠心功能障碍的影响.方法:将32只重(200±20)g的6周龄雄性Wister大鼠分为对照组、模型组、低剂量姜黄素组和高剂量姜黄素组,每组8只.模型组和给药组大鼠每天随机时段给予慢性束缚应激5 h,对照组大鼠正常条件饲养;在每天的应激结束后,低、高剂量姜黄素组大鼠分别给予100和200 mg/kg的姜黄素灌胃,对照组和模型组大鼠则给予等体积的生理盐水.上述实验操作均连续28 d.实验期间每周称量一次体重;在第14和28天进行蔗糖偏好实验和测量血清皮质酮含量来评价大鼠的抑郁状况;HE和Masson染色法观察心肌组织学变化;超声心动图检查各组大鼠心脏功能;RT-qPCR检测炎症因子和纤维化因子的mRNA表达;Western blot检测相关蛋白的表达.结果:与对照组相比,模型组大鼠体重增长显著减缓(P<0.05),蔗糖偏好率显著降低(P<0.01),血浆皮质酮水平显著升高(P<0.01);HE染色结果显示,与对照组相比,模型组大鼠心肌细胞肥大;Masson染色发现,模型组大鼠心脏纤维化显著高于对照组(P<0.01);免疫组化结果也表明,I型胶原阳性表达显著增加(P<0.01);RT-qPCR结果显示,与对照组相比,模型组大鼠心肌组织中炎症因子(肿瘤坏死因子α、白细胞介素6和白细胞介素1β)和纤维化因子(α-平滑肌肌动蛋白、I型胶原和Ⅲ型胶原)表达水平均显著升高(P<0.05或P<0.01);Western blot结果显示,与对照组相比,模型组大鼠心肌组织中c-Jun氨基末端激酶(JNK)蛋白的磷酸化水平显著升高(P<0.01).与模型组相比,低、高剂量姜黄素均可逆转上述指标.结论:姜黄素能抑制慢性束缚应激大鼠的心脏炎症和纤维化,其机制可能是通过抑制JNK信号通路实现的.