ROS是机体重要的信号分子,对机体的代谢过程中起着重要的作用.研究发现,在癌症、炎症和神经退行性疾病等疾病组织出现了ROS异常升高的现象.这一现象为治疗以上相关疾病提供了靶点,ROS型敏感型前药应运而生,近年来将苯硼酸基团作为载体引入原药中设计ROS敏感型前药成为基于ROS开发新药的有效途径.本文作者对近年来开发出含苯硼酸结构的前药的设计思路及药效进行综述,所涉及的药物包括传统的化疗药物,生物小分子以及光动力疗法的光敏剂.以上药物均有良好的疗效,但此类前药也面临一些问题.本文作者探讨了这类前药连接臂的选择、合成方法以及释放效果等相关问题.希望为设计更好更合理含苯硼酸结构的前药和提出新的思路.

ASCO-GU是泌尿生殖肿瘤诊疗领域的标志性会议。2022 ASCO-GU会议上公布了帕博丽珠单抗辅助治疗延长随访与阿昔替尼/阿维鲁单抗联合新辅助治疗的安全性与有效性结果。在肾癌转移病灶局部治疗、全身系统治疗方案及用药调整等方面也进行了探索。会议还公布了免疫刺激IL-2及PARP抑制剂等新药物的临床研究方案。

Carbon monoxide (CO) is an odorless and colorless gas with multiple sources that include engine exhaust, faulty furnaces, and other sources of incomplete combustion of carbon compounds such as house fires. The most serious complications for survivors of consequential CO exposure are persistent neurological sequelae occurring in up to 50% of patients. CO inhibits mitochondrial respiration by speci-fically binding to the heme a3 in the active site of CIV-like hydrogen sulfide, cyanide, and phosphides. Although hyperbaric oxygen remains the cornerstone for treatment, it has variable efficacy requiring new approaches to treatment. There is a paucity of cellular-based therapies in the area of CO poisoning, and there have been recent advancements that include antioxidants and a mitochondrial substrate prodrug. The succinate prodrugs derived from chemical modification of succinate are endeavored to enhance delivery of succinate to cells, increasing uptake of succinate into the mitochondria, and providing metabolic support for cells. The therapeutic intervention of succinate prodrugs is thus potentially applicable to patients with CO poisoning via metabolic support for fuel oxidation and possibly improving efficacy of HBO therapy.

目的:登革病毒（dengue virus，DENV）的NS5蛋白主要起RNA依赖的RNA聚合酶（RdRp）作用，本研究旨在通过构象型噬菌体展示肽库筛选潜在的抗病毒前体药物。方法:以可溶性重组DENV-2 NS5蛋白为靶点，从构象型噬菌体展示肽库中筛选高特异性寡肽（oligopeptide，OP），并通过分子对接技术验证OP与RdRp之间的相互作用。将感染DENV-2的C6/36细胞暴露于不同浓度的OP中，并通过RT-qPCR检测病毒滴度，以此来评估OP的抗DENV-2作用。同时，将C6/36细胞暴露在较高浓度的OP中进行培养，并通过CCK-8法测定细胞活性以评估OP的细胞毒性。结果:通过分子对接发现，OP可特异性结合于DENV NS5蛋白的RdRp结构域。在体外实验中发现，OP可以抑制DENV复制，且在细胞实验中未表现出细胞毒性。此外，基于RdRp结构域在单股正义链RNA（+ssRNA）病毒中的高度保守性，并利用分子对接技术初步发现，OP可能同样结合于多种+ssRNA病毒的RdRp活性空腔。结论:OP可能具有广谱的+ssRNA病毒RdRp抑制能力，是一个潜在的广谱抗病毒前体药物。

对冰片进行结构优化,以改善冰片的溶解性,促进其在脑卒中治疗方面的进一步应用.利用磷酸酯修饰原理,设计并合成冰片前药BP-3.使用蒸发光散射检测器(ELSD)测定BP-3的溶解性,在小鼠血浆中测试原药释放的程度与速度,并在短暂性大脑中动脉闭塞(tMCAO)小鼠模型中评估BP-3的神经保护作用.结果显示,BP-3在 20 mg/mL时可以完全溶解于生理盐水;在小鼠血浆中,2 h内释放约 40%的冰片;在tMCAO小鼠模型中,TTC染色结果显示BP-3可以有效减少梗死面积;尼氏染色结果表明,BP-3可以改善神经元损伤;握力和抓力测试结果阐明,BP-3可以减少损伤带来的运动能力降低;转棒测试结果证明,BP-3可以促进小鼠运动能力的恢复.BP-3具有良好的水溶性、适宜的原药释放速率以及优异的神经保护作用,具备广阔的药物开发前景.

甲硝唑(metronidazole,MTZ)是临床常用的抗感染药物,同时在科学研究中被用作细胞靶向消融系统的前体药物,具有极高的应用价值.但 MTZ会引起一定程度的神经毒性症状,目前临床及科研使用过程中也缺乏规避其毒性的有效手段,这在一定程度上限制了其应用.因此,探究 MTZ 引起神经症状的具体机制并探讨应对措施将更大程度地发挥 MTZ的实用价值.本研究利用斑马鱼(Danio rerio)脊髓损伤再生模型确认了 MTZ的神经毒性导致斑马鱼中枢神经系统轴突再生障碍,通过在斑马鱼中枢神经系统中过表达il34 消除了MTZ对轴突再生的抑制,并证明了这种抗MTZ神经毒性的促再生作用不是由白细胞介素 34(interleukin 34,Il34)趋化的过量巨噬细胞/小胶质细胞所介导.通过转录组测序分析组间差异表达基因的GO富集分析发现,Il34 通过促进细胞间的黏附和细胞定位等生物学过程抗 MTZ 神经毒性从而促进脊髓损伤修复.综上所述,本研究揭示了MTZ神经毒性的可能原因,为消除MTZ毒性提供了一个新的视角.

传统抗体偶联药物(antibody drug conjugates,ADC)通过将单克隆抗体与细胞毒性药物相结合,实现对癌细胞的精准打击,但在稳定性、靶向性、疗效及安全性等方面依然存在诸多不足.新型ADC,如双特异性、位点特异性、双有效载荷和前药型ADC,通过同时结合2个不同抗原或表位、选择更稳定的连接子、与抗体特定氨基酸位点偶联、携带不同药物有效载荷以及采用前药策略等优化方法,在保留传统ADC作用特点的基础上,显著提高药物的稳定性、靶向性、疗效和安全性,能更好地满足临床治疗的需求.新型ADC可能会在未来的癌症治疗中发挥重要的作用.探讨新型ADC在癌症治疗中的进展并分析其优势与挑战,可为开发抗癌策略提供理论支持,为药物研发提供方向.

Endometriosis is a common chronic gynecological disease with endometrial cell implantation outside the uterus.Angiogenesis is a major pathophysiology in endometriosis.Our previous studies have demon-strated that the prodrug of epigallocatechin gallate(ProEGCG)exhibits superior anti-endometriotic and anti-angiogenic effects compared to epigallocatechin gallate(EGCG).However,their direct binding targets and underlying mechanisms for the differential effects remain unknown.In this study,we demonstrated that oral ProEGCG can be effective in preventing and treating endometriosis.Additionally,1D and 2D Proteome Integral Solubility Alteration assay-based chemical proteomics identified metadherin(MTDH)and PX domain containing serine/threonine kinase-like(PXK)as novel binding targets of EGCG and ProEGCG,respectively.Computational simulation and BioLayer interferometry were used to confirm their binding affinity.Our results showed that MTDH-EGCG inhibited protein kinase B(Akt)-mediated angiogenesis,while PXK-ProEGCG inhibited epidermal growth factor(EGF)-mediated angiogenesis via the EGF/hypoxia-inducible factor(HIF-1a)/vascular endothelial growth factor(VEGF)pathway.In vitro and in vivo knockdown assays and microvascular network imaging further confirmed the involvement of these signaling pathways.Moreover,our study demonstrated that ProEGCG has superior therapeutic effects than EGCG by targeting distinct signal transduction pathways and may act as a novel anti-angiogenic therapy for endometriosis.

小分子抗癌药物通过靶向特定蛋白来抑制肿瘤生长,但大部分致病蛋白被认为是"不可成药"的.蛋白水解靶向嵌合体(proteolysis targeting chimeras,PROTAC)通过靶向降解目标蛋白来抑制肿瘤细胞生长,是一项非常有潜力的新技术.本文在介绍传统多肽型PROTAC和小分子型PROTAC基础上,详细总结了靶向递送型PROTAC的最新研究进展,主要包括识别分子介导靶向PROTAC、纳米材料介导靶向 PROTAC 和可控激活小分子 PROTAC 前药.研究表明,靶向递送型 PROTAC在提高肿瘤细胞特异性、减少脱靶效应和降低生物毒性等方面具有潜在应用价值.最后,本文对PROTAC的成药性进行了展望.

细胞色素P450(cytochrome P450,CYP)家族的主要成员CYP3A是人体中重要的药物代谢酶之一.CYP3A包括4种基因亚型(CYP3A4、CYP3A5、CYP3A7和CYP3A43),参与人体60%的药物代谢过程.其不仅在正常组织中广泛分布,还在多种肿瘤组织中显著高表达.近年来,CYP3A因参与慢性萎缩性胃炎发展至胃癌的过程、胃癌化学治疗药物的差异性代谢及耐药等而备受关注,靶向CYP3A基因介导的酶前药物为胃癌的治疗提供了新的思路,有望成为胃癌诊治的新靶点.