目的:探讨血清TRAb IgG各亚型在不同活动分期甲状腺相关性眼病(thyroid-associated ophthalmopathy，TAO)患者中的分布特点，及其在评估TAO活动度中的价值。方法:选取2018年8月至2019年2月郑州大学第一附属医院收治的TAO患者43例，依据临床活动度评分(clinical activity score，CAS)进一步分为活动期组(AP组，CAS≥3分，22例)和静止期组(IP组，CAS<3分，21例)；Graves病患者(GD组)30例，桥本甲状腺炎患者(HT组)19例，并以同期健康体检者(NC组)50名作为正常对照。收集各组受试者临床基本资料，化学发光免疫法检测血清FT 3、FT 4、TSH、甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)、甲状腺球蛋白抗体(TgAb)、促甲状腺激素受体抗体(TRAb)水平，酶联免疫吸附法检测血清TRAb IgG和IgG各亚型的百分结合率[binding rate in percentage，(B)]，比较各亚型的阳性率和阳性亚型的相对含量。 结果:(1)与HT组相比，TAO组、GD组IgG1、IgG2阳性率降低，差异有统计学意义( P<0.05)。各疾病组间TRAb IgG亚型相对含量无明显差异( P>0.05)。(2)与IP组相比，AP组IgG1(B)、IgG1阳性率显著升高，IgG4(B)、IgG4相对含量显著降低( P<0.05)。(3)IgG1(B)与TAO活动度呈正相关( B＝6.190， P＝0.007)，IgG4(B)越高越倾向于静止期，但差异无统计学意义( B＝－16.390， P＝0.052)。(4)活动率评估TAO处于活动期的受试者工作特征(ROC)曲线下面积为0.859(95% CI 0.746～0.973, P<0.05)，当活动率为4.29时，约登指数最大，其判断敏感度为81.8%，特异度为81.0%。 结论:在TAO患者中血清TRAb IgG1水平升高提示疾病趋向活动期，IgG4水平升高提示疾病趋向静止期。活动率可为评估TAO是否处于活动期提供参考依据。

目的:分析甲状腺刺激阻断性抗体的变异来源，并建立其参考区间。方法:本研究为回顾性研究。收集2018年12月在北京协和医院进行体检的120名表观健康个体的剩余血清，进行甲状腺刺激阻断性抗体（TSBAb）检测，基于检测结果建立多因素方差模型并计算标准差比（SDR），以判断TSBAb的变异来源以及是否需要按照变异源建立亚组参考区间。采用Box-Cox转换算法改善数据分布，并使用基于正态分布的方法建立TSBAb的参考区间和90%的可信区间（ CI）。 结果:纳入个体的甲状腺相关自身抗体及甲状腺超声结果均为阴性。TSBAb年龄、性别、促甲状腺激素受体抗体（TRAb）水平的SDR分别为0.068、0.003和0.075，均<0.3， 且3个变异源在多因素方差分析中各水平差异无统计学意义（ P>0.05）。不需要依据这3个因素建立亚组参考区间。TSBAb参考区间的上限和下限及其90% CI分别为3.63（3.39~3.88）和9.40（8.81~10.03）μg/L。 结论:TSBAb不受年龄、性别以及TRAb水平的影响，且本研究建立的参考区间稳定可靠，信度高。

目的:通过全面的症状体征、生化、影像及动态试验分析，探讨垂体促甲状腺激素瘤(TSH瘤)和甲状腺激素抵抗综合征(RTH)的诊断和鉴别诊断。方法:回顾性分析2016年7月至2022年9月于郑州大学第一附属医院就诊的14例血清学表现为游离三碘甲状腺原氨酸和(或)游离甲状腺素水平升高而促甲状腺激素浓度不低于正常值患者的临床资料。结果:TSH瘤7例、RTH 7例，平均确诊年龄分别为40.0岁和26.6岁。13例患者因甲状腺毒症或偶发心慌症状就诊，部分伴垂体占位效应或生长发育异常；1例患者因颈部增粗就诊。3例TSH瘤患者的血清性激素结合球蛋白升高。垂体磁共振成像显示，7例TSH瘤患者均为大腺瘤、1例RTH患者存在微腺瘤。13例患者行奥曲肽抑制试验均被抑制，但TSH瘤和RTH 24 h/2 h TSH抑制率存在明显差异，分别为46.6%～83.9%和4.6%～28.8%。6例RTH患者存在甲状腺激素受体β亚基突变。结论:促甲状腺激素不适当分泌综合征临床较为罕见，主要包括TSH瘤和RTH，两者诊断及鉴别需结合家族史、症状体征、检查检验、动态试验及基因检测等综合研判，其中奥曲肽抑制试验24 h/2 h TSH抑制率可有效鉴别TSH瘤与RTH。

目的 基于免疫相关基因构建神经母细胞瘤预后模型,探讨其在神经母细胞瘤中的作用,并预测挖掘潜在的干预中药.方法 通过limma包对TARGET-NBL数据集中高危患者组和非高危组表达谱数据进行差异分析.差异基因与ImmPort数据库中的免疫相关基因取交集,对差异免疫相关基因进行富集分析.应用单因素/多因素Cox回归分析、Lasso回归分析进一步筛选预后相关免疫差异基因,据此建立预后模型.采用 CIBERSORT 和单样本基因集富集分析(single-sample gene-set enrichment analysis,ssGSEA)评估高风险评分组和低风险评分组样本中免疫细胞的丰度.通过CTD和COREMINE数据库预测与预后模型中基因高度相关的化合物和中药.结果 在高危患者中147个差异免疫相关基因显著富集在Janus激酶(Janus kinase,JAK)/信号转导和转录激活因子(signal transducer and activator of transcription,STAT)、Ras、B细胞受体、环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)、磷脂酰肌醇-3-羟激酶(phosphatidylinositol-3-hydroxykinase,PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B,Akt)、Rap1、丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)、转化生长因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)等多个信号通路.单因素/多因素Cox回归分析显示促甲状腺激素β亚基(thyroid stimulating hormone subunit beta,TSHB),肽脱甲酰基酶、线粒体(peptide deformylase,mitochondrial,PDF),血管生成素样蛋白 3(angiopoietin like 3,ANGPTL3),前列腺素E受体 1(prostaglandin E receptor 1,PTGER1)是高危神经母细胞瘤预后的独立影响因素.基于Lasso分析构建的免疫预后模型中,高风险评分组较低风险组评分组预后差(HR=4.49,95%CI:2.40～8.38,P＜0.001),Calibration校正曲线和决策曲线也证明了该模型具有较好的预后效能和一定的临床实用性.CIBERSORT和ssGSEA免疫分析均显示 CD8+T 细胞在预后模型低风险评分组中浸润水平较高风险评分组显著升高(P＜0.05),且与风险评分呈显著负相关(P＜0.05).此外,发现双酚A(bisphenol A)可同时调控ANGPTL3、PDF、PTGER1、甲状旁腺激素受体 2(parathyroid hormone receptor 2,PTH2R)、TSHB、神经生长因子诱导蛋白(nerve growth factor inducible,VGF)的表达,进而抑制神经母细胞瘤的进展.基于免疫预后模型基因靶点预测得到菟丝子、茶树根等 130 味核心干预中药,药味以苦、甘、辛为主,药性以寒、温为主,归经以肝、肺、脾、肾为主,功效以清热、补虚为主.结论 在高危型神经母细胞瘤中,免疫相关基因ANGPTL3、PDF、PTGER1、PTH2R、TSHB、VGF 构建了具有较好预后效能和一定临床实用性的预后模型.通过整合多个数据库预测了作用于预后模型基因的药物,为高危型神经母细胞瘤的治疗提供新的方向.

目的 研究分化型甲状腺癌(DTC)术后采用131I+促甲状腺激素(TSH)抑制治疗的临床疗效及对患者甲状腺功能、免疫功能及复发转移的影响.方法 回顾性选取2018年1月至2019年12月于该院就诊并接受治疗的97例DTC患者为研究对象,根据术后治疗方案不同分为对照组57例(采用TSH抑制治疗)和观察组40例(在对照组基础上联合131I治疗).观察两组清除残余甲状腺组织(清甲)的效果,以及甲状腺功能指标[游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)、促甲状腺激素(TSH)及甲状腺球蛋白(Tg)]、甲状腺抗体指标[促甲状腺素受体抗体(TRAb)、甲状腺球蛋白抗体(TgAb)、抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)]水平和免疫功能指标(CD3+、CD4+、CD8+T淋巴细胞细胞亚群比例)变化.随访统计两组术后1、3年复发和转移情况.结果 观察组完全清除率为72.5％,明显高于对照组的52.6％,差异有统计学意义(P＜0.05).治疗后,两组FT3、FT4水平明显升高(P＜0.05),TSH和Tg水平明显降低(P＜0.05);治疗后,观察组FT3、FT4、TSH水平与对照组比较,差异无统计学意义(P＞0.05),Tg水平显著低于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05).治疗后,两组TRAb、TgAb、TPOAb水平及CD8比例较治疗前明显降低,CD3、CD4+比例较治疗前明显升高,且观察组水平优于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05).观察组术后1、3年复发率分别为0、7.5％,转移率分别为2.5％、10.0％;对照组术后1、3年复发率分别为14.4％、22.8％,转移率分别为15.8％、28.1％,两组比较,差异均有统计学意义(P＜0.05).结论131I+TSH抑制治疗能够提高清甲效果,降低TSH、Tg水平,维持甲状腺功能及改善患者免疫功能,抑制肿瘤复发、转移,提高患者预后.

目的 探讨小金片联合甲泼尼龙片治疗亚急性甲状腺炎的临床疗效.方法 选取2015年4月—2017年4月在广州市番禺区中医院进行诊治的亚急性甲状腺炎患者312例,根据用药的差别分为对照组(156例)和治疗组(156例).对照组口服甲泼尼龙片,初始剂量24 mg/d,2周后16 mg/d,4周后8 mg/d,6周后4 mg/d.治疗组在对照组的基础上口服小金片,0.72 g/次,2次/d.两组患者均治疗8周.观察两组患者临床疗效,比较治疗前后两组患者临床症状和血清学指标改善情况.结果 治疗后,对照组的临床有效率为82.05%,显著低于治疗组的92.31%,两组比较差异具有统计学意义(P<0.05).治疗后,治疗组咽痛、甲状腺疼痛和甲状腺肿块消失时间以及退热时间均明显短于对照组患者,两组比较差异具有统计学意义(P<0.05).治疗后,两组患者血清C反应蛋白(CRP)、血沉、甲状腺球蛋白抗体(TGAb)、甲状腺微粒体抗体(TPOAb)和促甲状腺激素受体抗体(TRAb)水平均显著降低,同组治疗前后比较差异具有统计学意义(P<0.05);且治疗后治疗组患者上述血清学指标明显低于对照组,两组比较差异具有统计学意义(P<0.05).结论 小金片联合甲泼尼龙片治疗亚急性甲状腺炎可有效改善患者临床症状和炎症状态,有利于恢复受损的甲状腺功能,具有一定的临床推广应用价值.

目的:探究加味参芪寿胎汤联合优甲乐治疗治疗早期先兆流产合并亚临床甲减的临床疗效及其对外周血中高迁移率族蛋白B1(High Mobility Group Box 1 Protein,HMGB1)、晚期糖基化终末产物受体(Receptor for Advanced Glycationend Product,RAGE)的影响.方法:选取2015年3月到2016年3月收治患早期先兆流产合并亚临床甲减及符合本研究标准的患者78例作为观察对象,按照随机数字表法分为观察组和对照组,每组39例.观察组给予加味参芪寿胎汤联合优甲乐治疗,对照组给予黄体酮注射液及优甲乐治疗.观察2组患者治疗前后血清β-人绒毛膜促性腺激素、雌二醇、孕酮、促甲状腺激素及外周血HMGB1及RAGE水平变化.结果:治疗后观察组HMGB1、RAGE阳性反应率优于对照组,差异有统计学意义(P<0.05),观察组总有效率为84.62%优于对照组69.23%,组间比较,差异有统计学意义(P<0.05),治疗后观察组血清β-人绒毛膜促性腺激素(β-human Chorionic Gonadotrophin,β-HCG)、雌二醇(Estradiol2,E2)、孕酮(Progester-one,P)及促甲状腺激素(Thyroid Stimulating Hormone,TSH)指数优于对照组,差异有统计学意义(P<0.05).结论:加味参芪寿胎汤联合优甲乐治疗早期先兆流产合并亚临床甲减具有显著临床效果,可帮助患者改善临床症状,维持患者黄体,恢复正常妊娠水平,降低促甲状腺激素分泌,改善甲状腺功能,降低外周血中HMGB1、RAGE细胞因子指数,帮助机体内该炎性介质因子的分泌,增强机体免疫能力,充分调节机体内体液和细胞免疫,促使机体免疫状态相对平稳.

目的 分析2例不同亚型的甲状腺激素抵抗综合征(RTH)病例的临床特点,并对相关甲状腺激素受体(TR)基因变异进行分析.方法 报道2例2015年和2017年苏州大学附属儿童医院内分泌遗传代谢科收治的RTH患者的临床表现、实验室检查及基因检测结果并复习相关文献.结果 例1女,10岁,发现甲状腺肿大数天,无甲状腺毒性症状.实验室检查示:游离三碘甲状腺原氨酸15.36pmol/L(3.1~6.8),游离甲状腺素65.77pmol/L(12~22),促甲状腺激素水平正常.基因检测在TRβ基因发现一个杂合变异,根据2015年美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)指南为可能致病性变异,诊断为RTHβ.例2男,3岁,有典型的甲状腺功能低下表现(生长、发育落后,骨骼畸形),但是甲状腺激素指标接近正常范围.目标序列捕获测序分析在TRα基因发现一个新生的无义变异,根据ACMG指南为致病性变异,诊断为RTHα.结论 RTHβ常见临床表现为甲状腺肿大,血游离三碘甲状腺原氨酸和游离甲状腺素明显升高,促甲状腺素正常;RTHα临床表现类似甲状腺功能低下,但甲状腺激素指标接近正常.对TRβ和TRα进行基因测定和致病性分析有助明确诊断.

促甲状腺激素受体(TSHR)属于G蛋白偶联受体家族的一员,由764个氨基酸组成,残基22-289包括TSHR整个富含亮氨酸的区域(LDR)和铰链区域的近端(SSD),为TSHR A亚基.病理情况下,A亚基脱落可作为自身抗原而引发自身免疫,产生抗TSHR的自身抗体(TRAb),TSH、Graves病(GD)患者血清优先识别TSHR A.通过使用质粒或腺病毒载体在小鼠体内表达TSHR A可有效诱导TSAb的产生和(或)甲状腺功能亢进,真核细胞CHO克隆表达的TSHR A预处理GD模型小鼠,发现其可抑制甲状腺功能亢进症状;注射TSHR A亚单位蛋白于TSHR A-NOD.H2h4(自发GD模型)小鼠,通过将致病的TRAb转化为非功能性减轻了甲亢.

目的 本研究旨在从Graves病(Graves'disease,GD)免疫相关机制出发,通过比较我们既往研究中小鼠及猕猴GD动物模型,探讨不同动物GD模型特点差异,并基于不同动物模型的特点,为日后免疫治疗新方法提供研究工具.方法 利用表达促甲状腺素受体(TSHR)A亚单位的重组腺病毒肌肉注射BALB/c小鼠,每三周1次,共3次.利用同样的重组腺病毒肌肉注射猕猴,基于小鼠病毒剂量通过体重和体表面积换算出猕猴的病毒剂量,每三周1次,共5次.于末次免疫后四周安乐死小鼠和猕猴,收集外周血、甲状腺、脾等组织测定总甲状腺素TT4、促甲状腺激素受体抗体TRAb及免疫学相关指标.结果 小鼠造模组(n=8)TRAb水平较对照组显著增高[(8.1±0.6)IU/I vs 423.1±61.4)IU/I],其中有6只小鼠的TT4水平明显增高,整体T4水平显著高于对照组[(57.1±2.9)μg/dL vs(96.7±13.8)μg/dL,P<0.05],GD甲亢发生率为75％.猕猴造模组(n=6)中有3只猕猴的TT4和FT4水平均明显增高,甲亢发生率为50％.甲状腺病理中,小鼠(6/8)及猕猴(3/6)造模组中均出现了滤泡上皮明显增生,呈立方状或高柱状.流式细胞学分析显示,猕猴造模组的外周血和脾中的Treg细胞比例均显著低于对照组(P<0.05),这一结果与小鼠造模组的脾中Treg细胞比例结果一致(P<0.05).此外,造模组的猕猴还出现了体重的下降(P<0.05)和静息心率的上升(P<0.05).结论 与猕猴GD模型相比,小鼠模型GD甲亢的诱导时间更短,发生率更高,但GD猕猴基础生理生化指标和免疫相关指标中显示出更多的与人类GD患者类似的表现及机制.在日后探索GD发病机制及评估新治疗方案的研究中,我们可以根据两种动物GD模型的不同特点选择更合适的研究工具.