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消化系统遗传代谢病患儿临床和基因特征的病例系列报告
编辑人员丨4天前
背景 既往儿童消化系统疾病以感染性疾病为主,近年来遗传代谢性疾病的诊断率也逐渐升高.目的 总结常见的消化系统遗传代谢病的临床表型和基因型.设计 病例系列报告.方法 纳入在单中心 2015 年 1 月 1 日至 2019年 12 月 31 日因消化系统症状就诊且全外显子组基因检测结果异常的患儿.从病历系统中截取患儿的人口学资料、临床资料和基因检测结果.主要结局指标 临床表型和基因型.结果 320 例行基因检测的消化科患儿中结果异常 111 例(34.7%),诊断时年龄(2.4±2.8)岁,男 68 例(61.3%).主要疾病表型包括:遗传性肝病 70 例(63.1%),其中肝豆状核变性和糖原累积病各 15 例,Citrin缺乏症 13 例,Alagille综合征、进行性家族性肝内胆汁淤积症和胆红素代谢障碍各 9 例;极早发型炎症性肠病(VEO-IBD)8 例(7.2%);进行性肌营养不良 10 例(9.1%)等.肝豆状核变性多表现为无症状的持续性转氨酶升高(53.3%),ATP7B基因c.2333G>T(p.R778L)是最常见的变异位点(53.3%).糖原累积病患儿的临床表现主要为低血糖、肝肿大、肝功能异常(均为 93.3%)以及TG升高(60.0%),亚型包括Ⅸa型6 例,Ⅲ型5 例,GSDⅠa、GSDⅡ、GSDⅥ和ⅩⅤ型各 1 例.9 例Alagille综合征患儿均有肝功能异常,8 例(88.9%)以"皮肤、巩膜黄染"就诊;8 例(88.9%)为JAG1基因变异(Alagille综合征 1 型),1 例为NOTCH2 基因变异(Alagille综合征2型).Citrin缺乏症患儿多因"皮肤黏膜黄染"入院(92.3%),多有肝酶异常、胆汁淤积和低血糖,13例均检出SLC25A13基因突变,以c.851_854del(38.5%)和c.852_855del(30.8%)位点最为常见.9 例进行性家族性肝内胆汁淤积症患儿均有肝脏肿大,ALT、AST和总胆汁酸升高,分型包括 2 型(ABCB11基因变异)6 例,3 型(ABCB4 基因变异)2 例,1 型(ATP8B1 基因变异)1 例.9 例胆红素代谢障碍患儿主诉均为"黄疸和/或肝功能异常",均检出UGT1A1 基因突变,c.211G>A(p.G71R)(66.7%)和A(AT)6TAAinsTA(55.6%)是最常见的变异位点.8 例VEO-IBD患儿均以"慢性腹泻"为主诉,均有血WBC计数和CRP水平升高,消化道内镜均显示结肠黏膜出现鹅卵石样改变和深度溃疡;7 例为IL10-RA基因突变,最常见的为c.301C>T(p.R101W)(62.5%)和c.537G>A(p.T179T)(50%),1 例为IL10-RB基因的杂合突变.结论 基因检测在儿童消化系统遗传病的诊断及治疗中有重要作用.
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编辑人员丨4天前
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雷帕霉素治疗PIK3CD基因突变致PI3Kδ过度活化综合征4例病例系列报告
编辑人员丨4天前
背景 PI3Kδ 过度活化综合征(APDS)采用传统治疗方案预防感染的疗效欠佳,近年来雷帕霉素被用于PIK3CD基因突变所致的APDS1 患儿的临床治疗.目的 探讨雷帕霉素治疗APDS1 的疗效和安全性.设计 病例系列报告.方法 纳入2017 年6 月至2023 年6 月在浙江大学医学院附属儿童医院经基因检测确诊为APDS1 且口服雷帕霉素治疗的连续病例.国内儿童雷帕霉素治疗APDS引起的非肿瘤性淋巴细胞增生,仍属于超说明书用药,用药前家长均充分了解用药风险并签署了知情同意书.雷帕霉素口服剂量为 1 mg·m-2·d-1.主要结局指标 ①12 个月内发生肺炎的次数;②B超评估肝、脾、淋巴结肿大情况.结果 4 例使用雷帕霉素治疗的 APDS1 患儿中,男 3 例、女 1 例,发病年龄为(35.5±17.9)月龄,确诊年龄(56.5±35.0)月龄;全外显子组测序均显示PIK3CD基因c.3061G>A(p.E1021K)新发杂合突变;均因"反复咳嗽"就诊,均有肝、脾、淋巴结肿大;均有肺炎,反复腮腺炎 2 例,伴特异性皮炎、炎症性肠病和韦格纳肉芽肿病各1 例,生长迟缓 2 例;4 例均行支气管镜检查,3 例有支气管内膜鹅卵石样凸起;均有CD19+B细胞比例下降、CD4+/CD8+倒置,3 例 IgM升高,1 例 IgG下降.在雷帕霉素治疗前均予IVIG、抗感染、糖皮质激素等治疗,治疗后仍有反复呼吸道感染、肝脾肿大,且 3 例出现PLT减少,2 例出现贫血.4 例患儿确诊后 1~44 个月起口服雷帕霉素,疗程 12~58 个月.雷帕霉素治疗后 12 个月肺炎年均次数由 5.3 次降至 1.0 次,肝、脾和浅表淋巴结肿大均明显改善,Hb和PLT均恢复至正常水平,但免疫学指标在治疗前后比较差异均无统计学意义.随访期间未发现雷帕霉素相关不良反应,无发生肿瘤及死亡病例.结论 雷帕霉素对APSD1 有一定疗效且相对安全.
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编辑人员丨4天前
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晚期乳腺癌基因检测热点问题中国专家共识(2021版)
编辑人员丨4天前
晚期乳腺癌预后较差,疾病特征复杂,后线解救治疗较为困难,但是通过选择有效的治疗方案,部分患者可以实现长期带瘤生存,获得较好的生存质量。近年来,随着分子生物学和基因检测技术的飞速发展,晚期乳腺癌相关研究不断深入,治疗手段不断丰富,基因靶向治疗使晚期乳腺癌患者生存期显著延长。基因检测是分子分型诊断、遗传风险预测、疗效监测、耐药提示以及治疗方案选择的重要手段,对晚期乳腺癌患者的分子病理诊断、靶向药物选择以及治疗模式优化具有重要意义。共识专家委员会基于循证医学证据,归纳晚期乳腺癌基因检测的热点问题,深入探讨晚期乳腺癌基因检测的适用人群和临床意义、不同分子分型患者的检测基因和分子标志物、循环肿瘤DNA、全外显子基因检测的应用,总结规范二代测序技术在临床中使用的注意事项,指导临床医师合理应用基因检测,为晚期乳腺癌患者提供更全面的基因检测信息,从而制定更精准的治疗策略。
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编辑人员丨4天前
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CHD7基因变异所致CHARGE综合征1例患儿的临床表型及遗传学分析
编辑人员丨4天前
目的:对1例CHARGE综合征患儿进行遗传学分析,以明确其致病原因。方法:选取2022年9月29日于宁波市妇女儿童医院就诊的1例患儿作为研究对象。收集患儿的临床资料,通过全外显子组测序(WES)分析患儿携带的可疑变异,应用Sanger测序进行家系验证,并对变异进行保守性分析与蛋白结构预测。结果:WES检测结果显示患儿携带 CHD7基因c.2972T>C(p.L991S)杂合错义变异,其父母均为野生型。根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关指南,该变异被判定为可能致病性(PM6+PM2_Supporting+PP2+PP3+PP4)。经生物信息学相关软件预测,该变异位点编码的第991位亮氨酸在进化上高度保守,变异型CHD7蛋白(p.L991S)第991位丝氨酸与993位精氨酸之间产生了新的氢键。 结论:CHD7基因c.2972T>C(p.L991S)杂合错义变异可能为上述CHARGE综合征患儿的致病原因。上述发现丰富了CHARGE综合征 CHD7基因的变异谱。
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编辑人员丨4天前
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伴皮质下囊肿的巨脑性白质脑病中年病例临床分析
编辑人员丨4天前
MLC1基因突变导致的伴皮质下囊肿的巨脑性白质脑病(MLC)(OMIN:604004)是一种罕见的常染色体隐性遗传病。多于婴幼儿期起病,成人病例临床特点报道少见。国内仅报道过成人病例1家系2例患者。现报道1例58岁女性MLC患者,临床表现为头围大,反应迟钝,行走困难,发作性意识丧失。全外显子组测序发现 MLC1基因c.920_943dup纯合重复突变,并进行了Sanger测序法的验证。本例患者的变异位点在人类基因突变数据库中未有报道。
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编辑人员丨4天前
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应用依库珠单抗治疗的非典型溶血尿毒综合征1例
编辑人员丨4天前
患儿 女,7月龄,因“面色苍白2 d,茶色尿1 d”于2020年11月就诊于首都儿科研究所附属儿童医院肾脏内科,经过血液及全外显子基因检测,诊断非典型溶血尿毒综合征(aHUS),入院给予10 d新鲜冰冻血浆无反应,予依库珠单抗治疗1周后溶血缓解,肾功能正常,3个月尿蛋白转阴,连续应用6个月(共9剂),溶血持续缓解,尿蛋白及肾功能持续正常,拟延长给药间歇为3个月(即停药3个月)时出现aHUS复发,重新启动依库珠单抗治疗仍有效。CFH基因变异所致的aHUS,血浆治疗可不敏感,建议有条件尽早给予依库珠单抗治疗,有望是控制溶血和恢复肾功能的有效方法。
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编辑人员丨4天前
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一例以热性惊厥为主要症状的16p13.11微缺失综合征的遗传学分析
编辑人员丨4天前
目的:明确1例以热性惊厥为主要症状的女性患儿的遗传学病因。方法:应用全外显子测序技术和全基因组拷贝数变异测序技术(copy number variation sequencing, CNV-Seq)对患儿进行分子学检测,并对微缺失区域进行家系荧光定量PCR验证。结果:患儿的全外显子测序未发现与热性惊厥相关的致病性变异;CNV-seq检测结果显示患儿16号染色体短臂1.5 Mb的杂合性缺失(chr16: 14 982 579-16 524 069×1),该区域包含16个蛋白编码基因;荧光定量PCR检测结果提示患儿及父亲在 ABCC6、MYH11及 NDE1基因上存在杂合缺失,提示该缺失来源于父亲。 结论:16p13.11微缺失综合征临床多样性较强,除已报道与癫痫、智力障碍、多发畸形、自闭症等症状有关外,部分患者可仅表现为热性惊厥。本例患儿检测到16p13.11微缺失,提示该区域或区域内的部分基因可能与热性惊厥有关,该区域拷贝数变异可能为该患儿的遗传学病因。
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编辑人员丨4天前
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NR0B1(DAX-1)基因新发突变致X-连锁先天性肾上腺发育不良1例
编辑人员丨4天前
X-连锁先天性肾上腺发育不良(AHC)是一种罕见的先天疾病,主要表现为失盐的肾上腺皮质功能不全、低促性腺激素型性腺功能减退(HH)以及不育。本文报道1例临床主要表现为HH的迟发AHC病例,患者为青年男性,以第二性征发育不全为主要表现,性激素检测提示HH,促性腺激素释放激素兴奋试验无反应,促肾上腺皮质激素升高,皮质醇基本正常。进一步行全外显子测序检测提示患者NR0B1(DAX-1)基因第二外显子有1个新的错义突变:c.1352(exon2)C>T。构建突变的NB0R1基因转录因子表达质粒并与包含黄体生成素β亚基(LHβ)基因启动子的质粒共转染COS7细胞株,行双荧光素酶检测,最终证实该突变能造成NR0B1功能的部分缺失。
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编辑人员丨4天前
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一个丙酸血症家系的 PCCB基因两个新变异鉴定
编辑人员丨4天前
目的:分析1个丙酸血症(propionic acidemia,PA)家系的致病变异。方法:通过多重探针杂交富集患儿 PCCA和 PCCB基因的全部编码外显子及其侧翼区序列进行高通量测序,检测可疑变异,运用Sanger测序在家系中进行变异验证。提取患儿父亲外周血淋巴细胞RNA,应用逆转录-聚合酶链反应联合Sanger测序对新剪切变异进行验证;采用多种在线软件对错义变异进行致病性分析。 结果:在患儿 PCCB基因第1内含子和第7外显子检出复合杂合变异,分别是c.184-2A>G剪切变异和c.733G>A(p.G245S)错义变异,Sanger测序验证表明二者分别来自父母。mRNA水平验证表明,c.184-2A>G变异可导致 PCCB基因转录产物第2外显子的缺失;多个软件预测c.733G>A错义变异具有致病性,245位置的氨基酸在不同物种均具有高度保守性。 结论:PCCB基因变异可能是该家系患儿的致病原因,新变异的检出丰富了 PCCB基因的变异谱。
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编辑人员丨4天前
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JAG1基因新发变异致Alagille综合征1例
编辑人员丨4天前
目的:对1例超声提示胆囊未见显示、肺动脉偏窄的胎儿进行介入性产前诊断及遗传学分析,探讨相关的遗传学病因。方法:采集父母外周血及胎儿羊水,进行染色体核型分析、染色体微阵列分析测序(chromosomal microarray analysis sequence,CMA-seq)及高精度医学全外显子检测。结果:胎儿羊水核型分析结果未见明显异常。CMA-seq及高精度医学全外显子检测发现胎儿羊水中 JAG1基因1-5号外显子缺失,其父母未携带该变异,该变异为新发。 结论:该案例中胎儿羊水 JAG1基因1-5号外显子缺失在基因层面明确了诊断,同时该变异为新发突变,丰富了该疾病诊断基因谱。
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编辑人员丨4天前
