目的:评估他汀联用PCSK9抑制剂（PCSK9i）的降脂治疗对冠状动脉粥样斑块的作用，并验证他汀联用PCSK9i的降脂效果。方法:通过检索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane图书馆、万方、知网数据库，获取从建库到2022年12月20日的全部文献。英文检索关键词为“PCSK9 Inhibitors”“Alirocumab”“Evolocumab”“plaque”“IVUS”“OCT”等，中文检索关键词为“PCSK9抑制剂”“斑块”“血管内超声”“光学相干断层扫描”等。筛选所有利用血管内超声（IVUS）或光学相干断层扫描（OCT）观察他汀治疗与他汀联用PCSK9i治疗后冠状动脉粥样斑块的文献。使用Review Manager（Revman）5.4处理数据。结果:共纳入9项研究，1 912例患者。分析结果显示，相较于他汀单药治疗，他汀联用PCSK9i能够显著改善动脉粥样硬化百分比（PAV）（MD：-2.08 mm 3，95% CI：-2.94~-1.23 mm 3， P < 0.001），加速PAV的消退（MD：-1.13 mm 3，95% CI：-1.49~-0.77 mm 3， P < 0.001）；改善总动脉粥样硬化体积（TAV）（MD：-6.42 mm 3，95% CI：-14.34~1.51 mm 3， P=0.110），但差异无统计学意义；促进TAV消退（MD：-5.16 mm 3，95% CI：-7.09 ~-3.23 mm 3， P < 0.001）；显著增加薄帽斑块纤维帽厚度（FCT）（MD：8.46 μm，95% CI：5.13~11.79 μm， P < 0.001）。此外，他汀联合PCSK9i治疗可以明显降低患者血脂水平。 结论:他汀联用PCSK9i可明显改善粥样斑块的特征和表型，并大幅降低血脂水平。对于存在高心血管风险的患者，建议尽早启动他汀联合PCSK9i治疗，并长期维持，确保更多获益。

表皮生长因子受体(EGFR)在多种恶性肿瘤的发生、发展中有重要作用，目前针对EGFR的分子靶向治疗方兴未艾。分子影像可在体揭示EGFR表达状态与突变情况，可利用核素标记靶向EGFR的分子探针进行显像，其中以 11C标记酪氨酸激酶抑制剂研究为主。利用PET对EGFR表达与突变情况在体可视化，可无创筛选适合靶向治疗的患者及评价疗效。该文对上述探针的临床研究及临床试验进行综述，总结其临床价值，为未来进一步转化和应用提供依据。

目的:对丝氨酸水解酶家族1（FSH1）蛋白在犬小孢子菌中进行亚细胞定位分析。方法:以前期构建的犬小孢子菌FSH1质粒及载体pCAMBIA-LRP-增强型绿色荧光蛋白（EGFP）为模板，PCR扩增FSH1基因及EGFP基因；同时利用SnaBI/KpnI对pCAMBIA-LRP-EGFP质粒双酶切获得载体DNA，将扩增的EGFP基因克隆至酶切好的载体DNA中获得EGFP表达载体；将扩增的FSH1基因及EGFP基因克隆至酶切好的载体DNA中获得融合载体Ptrcp-FSH1-EGFP-Ttrcp。通过根癌农杆菌介导的遗传转化方法，用重组质粒转化犬小孢子菌，使融合基因FSH1-EGFP在真菌通用启动子（Ptrpc）和终止子（Ttrpc）调控下在犬小孢子菌中整合型表达，利用激光共聚焦显微镜观察融合蛋白的细胞定位。结果:成功构建根癌农杆菌转化系统及犬小孢子菌EGFP表达载体；融合基因FSH1-EGFP在犬小孢子菌中获得整合型表达。激光共聚焦显微镜显示FSH1-EGFP融合蛋白的荧光信号呈颗粒状或团块状集中于犬小孢子菌的细胞质及细胞核中。结论:FSH1-EGFP融合蛋白成功定位于犬小孢子菌的细胞质及细胞核中，为进一步明确犬小孢子菌FSH1基因的功能及致病机制奠定了基础。

目的 探讨PM2.5对卵清蛋白(OVA)诱导的哮喘小鼠气道重塑的影响,并分析其潜在机制.方法 将36 只SPF级雌性BALB/c小鼠随机分为对照组、哮喘组、哮喘+ PM2.5 组,每组 12 只.哮喘组、哮喘+ PM2.5 组于第 1、7、14 天腹腔注射OVA致敏,第21～27 天连续进行1%OVA雾化激发,每次30 min,共7 次.其中哮喘+ PM2.5组每次于OVA激发前30 min给予100 μg PM2.5 混悬液滴鼻干预.对照组用生理盐水处理.3 组均在末次激发24h后进行气道阻力检测,处死动物后收集小鼠肺泡灌洗液(BALF)及肺组织标本.通过HE、PAS和Masson染色分别评估小鼠肺部炎症、杯状细胞增生和胶原纤维沉积情况,免疫组织化学法检测肺组织α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)的表达;通过ELISA法检测小鼠BALF中白细胞介素-4(IL-4)和IL-5 水平;通过Western blot法检测小鼠肺组织p38 丝裂原活化蛋白激酶(p38 MAPK)/核因子-κB(NF-κB)信号通路相关蛋白表达.结果 与哮喘组比较,哮喘+ PM2.5 组气道阻力及炎症评分升高,杯状细胞增多,胶原纤维增生明显,BALF中IL-4、IL-5 水平也显著增高(P＜0.05).与哮喘组比较,哮喘+ PM2.5组肺组织中转化生长因子-β1(1.25±0.17 vs 0.87±0.25)、p-p38 MAPK/p38 MAPK(1.24±0.24 vs 0.74±0.19)、p-NF-κB p65/NF-κB p65(1.02±0.14 vs 0.70±0.10)蛋白表达水平升高(P＜0.05).结论 PM2.5 可通过激活p38 MAPK/NF-κB信号通路加重哮喘小鼠的气道重塑.

生物活性因子治疗是椎间盘退变性疾病生物治疗的重要组成部分,包括各类生长因子、炎性因子拮抗因子、生物酶类抑制剂及细胞内调节因子等,可通过不同途径对椎间盘内细胞功能进行调控.常用于椎间盘退变治疗的生物活性因子包括骨形态发生蛋白、转化生长因子β、促有丝分裂因子和富血小板血浆等.生物活性因子发挥作用需一定的椎间盘微环境,即相当数量的有正常功能状态的椎间盘细胞、足够的营养支持及供氧条件.目前生物活性因子的应用仍存在可导致椎间盘骨化、软骨化等副作用,且缺少稳定可靠的给药途径.探索新的、有效的生物活性因子和其转化应用研究,以及不同生物治疗策略与生物活性因子的联合使用,是生物活性因子治疗椎间盘退变性疾病的重点和研究方向.该文对生物活性因子治疗椎间盘退变性疾病的研究进行了综述.

目的:探讨血浆前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶kexin 9型(PCSK9)水平与冠状动脉钙化(CAC)的关系.方法:连续入选未接受降脂治疗的因胸痛就诊的患者380例,均接受计算机断层摄影术扫描,并测量CAC积分.CAC积分>0分患者为CAC组(n=156),CAC积分=0分患者为非CAC组(n=224).再将CAC组根据CAC积分进一步分为三个亚组,CAC积分=1~100分亚组(n=53),CAC积分=101~400分亚组(n=64),CAC积分>400分亚组(n=39).收集临床资料,测定血浆PCSK9水平.对血浆PCSK9水平与CAC积分之间的关系进行统计学分析.结果:CAC组患者血浆PCSK9水平显著高于非CAC组[(260.23±69.34)ng/ml vs(205.46±53.21)ng/ml, P<0.001].三个CAC积分亚组的PCSK9水平分别为CAC积分=1~100分亚组:(247.38±72.68)ng/ml;CAC积分=101~400分亚组:(264.87±57.63)ng/ml;CAC积分>400分亚组:(295.33±69.06)ng/ml.随着CAC积分增加,各亚组血浆PCSK9水平逐步升高,差异均有统计学意义(P均<0.05).经多因素回归分析,调整传统心血管危险因素后证实, PCSK9水平与CAC呈正相关(β=0.584,P=0.002).此外,血浆PCSK9预测CAC最佳临界值为228.58 ng/ml,敏感性67%,特异性71%.结论:血浆PCSK9水平与CAC之间呈正相关.

心脑血管疾病是目前临床上最常见的疾病,根据2008年全国死因监测数据,心脑血管粗病死率为229/10万,占我国死因顺位首位.而血脂异常是心脑血管疾病最主要的危险因素,其中以LDL-C升高最为关键,LDL-C具有促进血栓形成的作用,并且是动脉粥样硬化(AS)起始和进展的重要因素.多项研究表明,强化调脂治疗有益于心脑血管疾病患者的预后,并且逐渐得到认可[1].在美国,大约有7200万高脂血症患者,其中约2千万患者接受他汀类药物治疗,而他汀类药物不耐受的发生率高达10％以上,他汀类药物不耐受的问题至今难以攻克[2-3].另外,相当数量的患者即使在联合应用调脂药物的情况下,血脂水平仍无法达标,因而新型调脂药物的研发成为了新的目标.

inclisiran是第一个用于调血脂的小分子干扰RNA药物,给药方式为皮下注射,能特异性抑制肝细胞内的前蛋白转化酶枯草菌素9的合成,从而导致低密度脂蛋白-胆固醇水平显著下降,有良好的安全性和耐受性,适用于家族性高胆固醇血症患者和他汀类药物治疗效果不佳的患者,目前正在进行Ⅲ期临床试验,预计2019年获批上市.本文综述了inclisiran的临床前和临床试验的结果,展示它良好的临床应用前景.

动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)是一种慢性脂蛋白代谢障碍性血管的炎性疾病,会引起缺血性心脑血管事件发生[1].AS的病理过程包括血管内皮细胞膜的损伤及渗透能力的改变,血管平滑肌细胞内膜迁移和增殖,巨噬细胞为主的炎性反应和泡沫细胞的积聚等[2].遗传和环境因素相互作用是导致AS发生和发展的关键.其中遗传方面主要包括基因突变、AS家族史等;环境方面主要是人类生活方式的改变,比如高脂饮食、不爱运动、吸烟、酗酒等.虽然,随着社会经济的发展,医疗防治水平也在不断提高,但AS仍然是全球病死率居高不下的主要病症之一,严重威胁着人类的健康.

在前蛋白转换酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9,PCSK9)之前的时代,学者们认为胆固醇稳态完全依赖于严格的细胞内调节系统.他汀类药物通过拮抗胆固醇合成过程中的关键限速酶,降低肝脏胆固醇合成,成为目前调脂治疗的基石.但在临床实践中,有部分患者对他汀类药物不耐受,此外,任一种他汀类药物剂量倍增后,LDL-C进一步降低幅度仅为6％,即使联合使用胆固醇吸收抑制剂依折麦布,许多患者LDL-C水平仍然不能达标.PCSK9是前蛋白转换酶家族的第九个成员,是一组丝氨酸蛋白酶,可以使LDL受体无法逃脱溶酶体消化,从而降低细胞表面LDL受体密度,导致血浆LDL-C升高.PCSK9对细胞内和细胞外的脂蛋白代谢都有影响.有研究发现,PCSK9的缺失突变与终生低胆固醇水平有关.纯合子PCSK9功能丧失患者LDL极低,动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的风险显著降低.应用PCSK9抑制剂2年内可降低LDL-C幅度达60％,降低心肌梗死和脑卒中风险为20％.仅在十年研究时间内,PCSK9抑制剂就被全球许多药物监管机构批准上市.2015年美国食品与药物管理局首先批准evolocumab和alirocumab用于临床.尽管PCSK9抑制剂的临床使用尚未普及,其安全性、长期有效性以及成本效益尚需要更多临床研究的证实.