细菌感染严重威胁着人类的健康，耐药细菌的出现使新型抗生素的研究十分重要。近年来，随着材料研究、制造技术的进步以及协同抗菌策略的出现，作为金属抗菌剂的镓离子（Ga 3＋）对耐药细菌有很好的治疗作用。目前对镓离子抗菌机制以及镓基配合物的抗菌方式有新的发现，本文主要针对镓离子抗菌机制以及其配合物的抗菌方式进行综述。

目的:以拥有不同抗菌药物耐药性的幽门螺杆菌( H. pylori)临床菌株为研究对象，基于全基因组测序探索 H. pylori对克拉霉素和左氧氟沙星(LVX)耐药相关新基因。 方法:纳入2016年9月1日至2019年8月31日在香港大学深圳医院消化及肝脏科因上消化道相关症状就诊且 13C尿素呼气试验阳性的1 749例患者，在行胃黏膜活体组织检查后进行胃黏膜组织 H. pylori分离培养，成功保存 H. pylori菌株90株。依据体外药敏试验结果，分别筛选克拉霉素单耐药(克拉霉素组)10株，LVX单耐药(LVX组)10株，克拉霉素和LVX双重耐药(双重耐药组)10株，克拉霉素、LVX、阿莫西林、呋喃唑酮、四环素、甲硝唑全敏感(全敏感组)10株，总计40株 H. pylori菌株。通过全基因组测序，与综合抗性基因数据库(CARD)进行比对，分析单核苷酸变异(SNV)和插入缺失突变情况，筛选 H. pylori对克拉霉素和LVX耐药相关基因并分析耐药相关新基因在4组间的表达差异。统计学方法采用独立样本 t检验、单因素方差分析、最小显著差数法和卡方检验。 结果:克拉霉素组、LVX组、双重耐药组、全敏感组SNV位点数[(74 952.00±8 755.21)、(77 128.10±3 191.35)、(78 639.90±601.23)、(77 474.60±2 421.05)个]和插入缺失突变数[(2 582.20±265.45)、(2 653.60±108.37)、(2 667.10±43.82)、(2 641.10±80.25)个]比较差异均无统计学意义(均 P>0.05)。与CARD进行比对，共检出223个耐药相关基因，其中克拉霉素组克拉霉素单耐药相关基因19个，LVX组LVX单耐药相关基因24个，双重耐药组中有克拉霉素单耐药相关基因16个，LVX单耐药相关基因14个，双重耐药相关基因12个；全敏感组中有克拉霉素单耐药相关基因11个，LVX单耐药相关基因17个，双重耐药相关基因13个。克拉霉素单耐药相关基因中，红霉素酯酶基因( ere)B在克拉霉素组、LVX组、双重耐药组、全敏感组的检出率(0/10、0/10、3/10、0/10)比较差异有统计学意义( χ2＝5.79， P＝0.049)；红霉素核糖体甲基化酶基因( erm)家族在克拉霉素组和双重耐药组中的检出率高于LVX组和全敏感组[45.0%(9/20)比10.0%(2/20)]，差异有统计学意义( χ2＝6.14， P＝0.013)，游离甲硫氨酸-(R)-亚砜还原酶基因( msrC)在克拉霉素组、LVX组、双重耐药组、全敏感组检出率(10/10、7/10、6/10、4/10)比较差异有统计学意义( χ2＝8.97， P＝0.030)。LVX单耐药相关基因中，喹诺酮抗性五肽重复蛋白基因( qnr)家族在LVX组和双重耐药组的检出率高于克拉霉素组和全敏感组[60.0%(12/20)比25.0%(5/20)]，差异有统计学意义( χ2＝5.01， P＝0.025)； qnrB4在克拉霉素组、LVX组、双重耐药组、全敏感组检出率(1/10、3/10、7/10、1/10)比较差异有统计学意义( χ2＝10.17， P＝0.010)。4组中克拉霉素单耐药相关外排转运的基因个数少于LVX单耐药和双重耐药相关基因个数(11个比29个，11个比23个)，差异有统计学意义( χ2＝11.87、5.80， P＝0.001、0.016)。LVX相关外排转运基因在克拉霉素、LVX组、双重耐药组、全敏感组检出个数(28、40、24、27个)比较差异有统计学意义( χ2＝10.26， P＝0.016)。 结论:erm家族和 msrC可能是介导 H. pylori对克拉霉素耐药的重要基因， qnr家族与介导 H. pylori对LVX耐药相关。外排转运基因可能在药物外排过程中有协同作用，其更倾向介导 H. pylori对LVX耐药。

目的:探讨基于二氢卟吩e6（chlorin e6，Ce6）的光动力疗法（photodynamic therapy，PDT）联合抗生素替硝唑（tinidazole，TNZ）对牙周炎大鼠的体内外抑制作用。方法:采用正畸钢丝结扎法对18只SD大鼠建立牙周炎模型，建模成功后按随机数字表法随机分为以下6组（每组3只）：阳性对照组、Ce6 组、TNZ 组、混合物Ce6/TNZ 组、Ce6加光照（Ce6+L）组、Ce6/TNZ加光照（Ce6/TNZ+L）组；采用甲基噻唑基四唑（methyl thiazolyl tetrazolium，MTT）实验考察Ce6（质量浓度为0~20 mg/L）、TNZ（质量浓度为0~16.6 mg/L）及其混合物Ce6/TNZ对成纤维细胞L929的毒性；采用荧光探针法检测Ce6、TNZ和Ce6/TNZ及结合635 nm激光照射（功率0.5 W/cm 2，时间5 min）对牙周炎大鼠牙菌斑生物膜中活性氧生成的触发效应，评价Ce6的光动力性能；采用细胞计数试剂盒（cell counting kit-8，CCK-8）实验和活菌/死菌染色法考察各种治疗的体外抗菌性能，并计算Ce6介导的PDT联合TNZ的合用指数（combination index，CI）。采用凋亡试剂盒流式检测各种治疗对鼠巨噬细胞RAW264.7凋亡的诱导效应。各组大鼠局部给药后行激光照射（功率0.5 W/cm 2，时间5 min），治疗结束后用显微CT评价PDT联合TNZ对牙周炎大鼠牙槽骨吸收的抑制效应。 结果:Ce6、TNZ、Ce6/TNZ在预设浓度范围内L929细胞存活率均在90%以上。激光照射后，Ce6与Ce6/TNZ的牙菌斑生物膜中呈现出非常显著的绿色荧光，触发了菌斑内活性氧大量生成；但在不同浓度下，Ce6/TNZ的牙菌斑存活率分别为（85.4±5.5）%、（76.0±8.9）%、（61.7±0.6）%、（56.3±2.6）%、（43.5±0.6）%，均显著低于Ce6和TNZ组（ P<0.01），且各药物浓度点对应的CI<1.0，具有显著的协同效应。Ce6+L与Ce6/TNZ+L具有显著强于Ce6与Ce6/TNZ的细胞凋亡诱导活性（ P<0.01）。牙周炎大鼠体内，Ce6/TNZ联合激光照射能有效抑制牙槽骨的吸收，牙槽骨体积、骨体积分数分别为（1.49±0.07）mm 3和（47.08±0.71）%，颊、腭侧釉质牙骨质界至牙槽嵴顶距离分别减小至（2.13±0.07）和（1.94±0.10）mm。 结论:基于Ce6的PDT联合抗生素TNZ对牙周炎大鼠有协同治疗作用，能有效杀伤牙菌斑，诱导巨噬细胞凋亡，抑制牙槽骨吸收。

目的:探讨亚胺培南联合常用抗菌药物对bla KPC-2型碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）的体外抗菌作用。 方法:选取乐清市人民医院2018年1月至2019年1月分离的6株非重复的经聚合酶链反应和DNA序列确认的bla KPC-2型CRKP菌株，测量其对常用9种抗菌药物的敏感率，采取棋盘稀释法进行亚胺培南联合8种抗菌药物的药物敏感性试验，计算部分抑菌浓度指数（FIC）并评价联合应用效果；通过绘制体外时间-杀菌曲线评估联合用药的杀菌作用。 结果:6株bla KPC-2型CRKP菌株对亚胺培南、美罗培南、头孢他啶、环丙沙星、利福平、头孢噻肟等抗菌药物耐药率为100.00％（6/6），对米诺环素、克拉维酸耐药率为66.67％（4/6），对替加环素耐药率为33.33％（2/6）；亚胺培南联合替加环素抗菌作用较好，对4株起协同作用、2株起相加作用；以菌株KPN2进行亚胺培南联合替加环素治疗的时间-杀菌曲线显示：菌株KPN2在亚胺培南1/2最低抑菌浓度（MIC）与替加环素1/4 MIC在（t+2）时杀菌率>95％，此作用可维持（t+10）h至（t+12）h，亚胺培南联合替加环素对002杀菌率逐步降低，002生长曲线逐渐上升。 结论:体外药物敏感性试验显示，亚胺培南联合替加环素对bla KPC-2型CRKP具有较好协同杀菌作用，可供临床治疗bla KPC-2型CRKP感染患者时参考。

目的:研究广泛耐药肺炎克雷伯菌（XDRKP）耐药表型特点及相关耐药机制。方法:收集山西白求恩医院2018年1月至2020年12月内分离的3 201株肺炎克雷伯菌并根据已有药敏结果筛选116株广泛耐药肺炎克雷伯菌纳入研究。基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱（MALDI-TOF MS）及梅里埃VITEK-compact 2进行菌株鉴定及药敏试验，药敏结果K-B法或微量肉汤稀释法复核。改良碳青霉烯酶灭活试验（mCIM）联合乙二胺四乙酸协同碳青霉烯酶灭活试验（eCIM）检测XDRKP碳青霉烯酶表型，并与碳青霉烯酶基因扩增结果比对。聚合酶链反应（PCR）扩增耐药基因：碳青霉烯酶基因（blaKPC、blaNDM、blaVIM、blaIMP、blaOXA）；氨基糖苷耐药基因：16S rRNA甲基化酶基因（rmtA、rmtC、rmtD、rmtG、rmtH、armA、npmA、rmtB、rmtE、rmtF），氨基聚糖苷修饰酶基因变体［aac（6′）-Ib-cr］；喹诺酮耐药基因：DNA解旋酶保护蛋白qnr家族基因（qnrA、qnrB、qnrC、qnrD、qnrS），外排泵蛋白基因（oqxAB、qepA），氨基聚糖苷修饰酶基因变体［aac（6′）-Ib-cr］；替加环素耐药Tet蛋白基因［外排泵蛋白基因：tet（A）和tet（L）］，核糖体保护蛋白基因［tet（M）］，替加环素修饰酶基因［tet（X）］。对照分析各XDRKP耐药表型与相应耐药基因携带情况间的关系。结果:共收集到XDRKP 116株。头孢菌素类及喹诺酮类抗菌药物耐药率100%（116/116），碳青霉烯类抗菌药物耐药率99.14%（115/116），氨基糖苷类抗菌药物庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星耐药率分别为95.69%（111/116）、94.83%（110/116）、88.79%（103/116），磺胺类抗菌药物耐药（44/116）与替加环素耐药（3/116）检出率较低。mCIM联合eCIM试验结果与碳青霉烯酶基因扩增结果一致率95.65%（110/115）。各耐药基因阳性率：blaKPC 90.52%（105/116），blaNDM 10.34%（12/116），rmtB 81.90%（95/116），armA 2.59%（3/116），oxqAB 65.52%（76/116），qnrB 6.03%（7/116）、qnrS 12.93%（15/116）、aac（6′）-Ib-cr 7.76%（9/116），tet（A）21.55%（25/116）。其余各耐药基因未检出。匹配分析发现，共有65株XDRKP耐药表型与耐药基因型不匹配，即抗菌药物耐药表型不能用携带相应耐药基因来解释。结论:XDRKP中各类耐药基因的广泛分布和某些基因［如aac（6′）-Ib-cr、oqxAB］的多重耐药作用是广泛耐药产生的潜在原因。不同菌株针对同一类抗菌药物可能携带一种或多种耐药基因。此外，部分菌株耐药表型与耐药基因不匹配，提示耐药基因的表达调控及存在其他耐药机制也与XDR的产生有关。

目的:了解科氏葡萄球菌解脲亚种的溶血性、耐药性及同源性。方法:对13株科氏葡萄球菌解脲亚种进行回顾性研究。经质谱仪再鉴定后观察菌株在血平板上的溶血特性，测定菌株与金黄色葡萄球菌的协同溶血情况；聚合酶链反应检测溶血素基因和耐药基因；脉冲场凝胶电泳技术及质谱技术进行同源性分析；琼脂稀释法测定菌株对常用抗菌药物的敏感性。结果:明确鉴定的13株科氏葡萄球菌解脲亚种表现出不同程度的溶血，金黄色葡萄球菌具有促进溶血作用。13株菌对万古霉素和替加环素敏感，携带mecA基因、cfr基因和ermC基因的菌株数分别为12、7和7。质谱仪聚类分析可将13株菌分为3个组，脉冲场凝胶电泳技术将其分为6个分子型别。结论:科氏葡萄球菌解脲亚种不同菌株的溶血作用存在差异，金黄色葡萄球菌能促进其溶血作用。尽管科氏葡萄球菌解脲亚种携带多种耐药基因，但都对万古霉素和替加环素敏感。

目的:评价奈诺沙星对脓肿分枝杆菌临床分离株的体外抗菌活性。方法:收集2014—2017年上海市肺科医院分离的脓肿分枝杆菌临床菌株194株，以微量肉汤稀释法测定奈诺沙星和目前临床常用的喹诺酮类药物（莫西沙星，环丙沙星和左氧氟沙星）对脓肿分枝杆菌临床分离株的最低抑菌浓度（MIC），同时还对奈诺沙星与抗脓肿分枝杆菌常用药物（克拉霉素、阿米卡星、亚胺培南、头孢西丁、替加环素和利奈唑胺）之间的协同作用在体外进行了评估。结果:奈诺沙星对脓肿分枝杆菌的MIC范围在0.25~64.0 mg/L，MIC 50 和MIC 90分别为4和16 mg/L。奈诺沙星对大部分（68.0%，132/194）脓肿分枝杆菌的MIC≤4 mg/L，显著高于莫西沙星（51.0%，99/194； χ2=11.651， P<0.01）、环丙沙星（46.4%，90/194； χ2=18.572， P<0.01）和左氧氟沙星（25.8%，50/194； χ2=69.586， P<0.01）的MIC≤4 mg/L的菌株所占比例。除亚胺培南外，没有观察到奈诺沙星与抗脓肿分枝杆菌常用药物之间存在拮抗作用。 结论:奈诺沙星对脓肿分枝杆菌在体外存在一定的抗菌活性，且抗菌活性优于目前常用的氟喹诺酮类药物，有可能作为联合治疗脓肿分枝杆菌感染的选择之一。

目的:探讨硫氯酚与庆大霉素联用对粪肠球菌的抗菌活性。方法:11株粪肠球菌临床菌株于2018年1月至2019年12月收集自中南大学湘雅三医院住院患者，通过微量肉汤稀释法检测硫氯酚及庆大霉素对粪肠球菌的抗菌活性；通过微量棋盘稀释法检测硫氯酚与庆大霉素的联用效果；最后，选取亚抑菌浓度的硫氯酚及与庆大霉素分别单独及联合处理48 h后观察其持续抗菌效果。多组间计量资料比较采用单因素方差分析，多组中两两比较采用Tukey或Dunnett检验。结果:硫氯酚对粪肠球菌的最低抑菌浓度和最低杀菌浓度分别为2~4 mg/L和4~8 mg/L。硫氯酚与庆大霉素联用具有协同抑菌作用，其协同抑菌指数为0.313~0.375。硫氯酚与庆大霉素联用48 h能持续抑制粪肠球菌的增殖（ P<0.01）。硫氯酚能协同庆大霉素抑制粪肠球菌生物膜的形成及分散24 h已形成的生物膜（ P<0.05）。 结论:硫氯酚与庆大霉素联用对粪肠球菌具有协同抑制作用，且抑菌效果可持续48 h以上。

目的:观察黄连素应用后铜绿假单胞菌（PA）对环丙沙星的最低抑菌浓度（MIC）的变化和PA菌耐药基因GyrA突变情况。方法:收集2021年1月至10月临床分离耐环丙沙星铜绿假单胞菌25株，测定单用或联用环丙沙星和黄连素的最低抑菌浓度（MIC），计算抑菌浓度指数（FIC），筛选出联用呈协同作用菌株，并和原临床分离耐药菌配对比较。PCR扩增PA主要耐喹诺酮的GyrA基因，并对PCR扩增产物进行测序分析。结果:单用环丙沙星时，25株PA对环丙沙星的MIC均≥8 mg/L，呈耐药。单用黄连素时，MIC值为0.25~4 g/L。环丙沙星联合黄连素浓度0.125~1 g/L后，PA对环丙沙星的MIC值均有不同程度下降，下降率为100%，联用呈协同作用菌株为8株，占比32%,FIC≤0.5。联合黄连素后，黄连素应用后呈协同作用的PA菌与黄连素应用前PA菌均获得367 bp的目的片段，均有GyrA基因的表达，未发现GyrA基因突变。结论:黄连素能增加环丙沙星对PA的抗菌作用，降低临床耐药PA菌的耐药性。其耐药性降低，并未引起耐药基因GyrA基因的突变逆转。

目的:探讨Halicin对金黄色葡萄球菌的抗菌作用。方法:采用微量肉汤稀释法检测Halicin对金黄色葡萄球菌的最低抑菌浓度和最低杀菌浓度；通过摇菌培养和稀释菌落计数法检测Halicin对金黄色葡萄球菌的时间-杀菌曲线；通过微量棋盘稀释法检测Halicin与常用抗菌药物的联合抗菌作用；通过结晶紫染色法测定Halicin对金黄色葡萄球菌生物膜的抑制和清除作用；通过红细胞溶血试验初步检测Halicin对红细胞的毒性；最后，通过小鼠皮肤脓肿模型，取脓肿周围皮肤组织研磨稀释菌落计数。采用 t检验比较Halicin的体内抗菌效果。 结果:Halicin对金黄色葡萄球菌具有抑菌作用，其最低抑菌浓度为2~4 mg/L。Halicin 16 mg/L处理8 h后，金黄色葡萄球菌平均菌落数下降5.5×10 6 CFU/ml（ t=73， P<0.05），且呈现浓度依赖性。Halicin和氨苄西林联用时，表现为协同抗菌作用，其分级抑菌浓度指数为0.5。Halicin的浓度为4倍最低抑菌浓度时，可以有效抑制金黄色葡萄球菌生物膜形成，使其生物膜总量（ A570）从（2.89±0.09）减少到（1.35±0.17）（ t=11.12， P<0.05），但对已形成的生物膜无显著清除效果。Halicin对红细胞几乎无溶血活性，即使当Halicin的浓度为128 mg/L，其溶血率仍低于10%。体内实验表明，20 mg/kg Halicin可使细菌数量下降3.0×10 7 CFU/ml。 结论:Halicin对金黄色葡萄球具有较强的抑菌作用且无明显的溶血毒性。