目的:探讨早期三阴性乳腺癌(TNBC)含铂方案辅助化疗与DNA损伤修复(DDR)缺陷的相关性。方法:采用二代测序(NGS)方法对2009年6月至2015月10月中国医学科学院肿瘤医院的早期TNBC术后标本进行基因检测，分析DDR基因突变与含铂方案辅助化疗疗效的相关性。生存分析采用Kaplan-Meier法和Log rank检验，影响因素分析采用Cox比例风险回归模型。结果:149例患者成功获得NGS检测结果(其中TCb组74例，EC-T组75例)，全组患者中DDR基因突变率达97.3%(145/149)，中位基因突变数为4个。DDR基因突变与DDR基因野生型患者的5年无病生存(DFS)率分别为85.4%和75.0%( P＝0.825)。同源重组修复(HRR)通路突变人群中，TCb组与EC-T组患者的5年DFS率分别为84.6%和84.9%( P＝0.554)；TCb组中HRR通路存在基因突变与无突变患者的5年DFS率分别为84.9%和85.0%( P＝0.751)。存在突变的DDR通路数量以及DDR基因突变数与预后无关(均 P>0.05)。TCb组PIK3CA突变患者较野生型患者预后更差(5年DFS率分别为71.4%和88.1%， P＝0.037)，EC-T组中KMT2D突变较野生型患者的预后更差(5年DFS率分别为76.9%和86.8%， P＝0.039)。 结论:DDR基因突变在TNBC中普遍存在，DDR突变是否能成为指导铂类药物治疗的有效生物标志物尚需更多临床研究加以论证。

三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）标准新辅助化疗方案是蒽环序贯紫衫，在此基础上联合铂类能显著提高病理学完全缓解率和远期生存率，但同时会带来治疗相关不良反应。如何精准预测获益人群是目前研究的重点。同源重组修复缺陷（homologous recombination deficiency, HRD）能识别从新辅助含铂方案中获益的患者，特别是BRCA野生型但携带HRD的肿瘤。对于BRCA突变患者，以蒽环为基础的新辅助化疗已足够；而非HRD携带者将不能从铂类药物中获益。

卵巢癌是女性生殖系统肿瘤中最为致命的恶性肿瘤，大多在晚期被诊断出来，这在很大程度上导致了卵巢癌的预后不佳。乳腺癌易感基因(breast cancer susceptibility genes，BRCA)是一种重要的DNA同源修复基因，在正常的细胞DNA修复机制中起主要作用，其突变会导致同源重组缺陷，从而影响基因组的稳定性，导致肿瘤的发生。近年来，BRCA基因检测已经成为卵巢癌风险评估、预后、治疗和预防的关键步骤。

结直肠癌是常见的恶性肿瘤之一，发病率和病死率逐年上升，近年来精准靶向治疗使部分患者获益，但总体预后仍不理想。以BRCA1/2为代表的同源重组修复缺陷相关治疗是近年来的研究热点，伴随着聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）抑制剂在卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌等恶性肿瘤中的广泛应用及确切疗效，PARP抑制剂也逐渐应用于结直肠癌。文章就目前PARP抑制剂在结直肠癌治疗中的研究进展进行总结。

目的:比较镭-223治疗伴与不伴同源重组修复(HRR)基因突变的转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者的有效性和安全性。方法:回顾性分析2021年4月至2022年11月于上海交通大学医学院附属仁济医院接受镭-223治疗的27例mCRPC骨转移患者的临床资料。其中伴HRR基因突变者18例，为同源重组修复缺陷(HRD)(+)组；无HRR基因突变者9例，为HRD(－)组。HRD(+)组患者年龄69.5 (63.8, 77.0)岁，碱性磷酸酶(ALP) 243.0 (82.8, 301.3) U/L，前列腺特异性抗原(PSA) 71.6(7.3, 329.8) ng/ml，疼痛评分3.0(1.0, 5.0)分；美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分0~1分7例，2分11例。HRD(－)组患者年龄72.0 (64.5, 76.5)岁，ALP 88.0 (67.5, 260.6) U/L，PSA 19.1(1.1, 117.8)ng/ml，疼痛评分2.0(0, 4.5)分；ECOG评分0~1分4例，2分5例。两组上述一般资料差异均无统计学意义( P>0.05)。所有患者每4周接受1次镭-223治疗，不超过6次。比较两组患者治疗前后ALP、PSA、疼痛评分、血液学不良反应情况。 结果:HRD(+)组镭-223中位治疗次数4.5(3.0, 5.3)次，4例(22.2%)治疗6次，6例(33.3%)随访过程中死于前列腺癌；HRD(－)组中位治疗次数4.0(2.5, 6.0)次，3例(33.3%)完成6次治疗，1例(11.1%)随访过程中死于前列腺癌。两组治疗次数差异无统计学意义( P＝0.320)。HRD(+)组治疗后ALP为101.8(61.3, 147.0)U/L，较治疗前显著下降( P＝0.002)；HRD(－)组治疗后ALP为73.0(64.0, 113.5)U/L，与治疗前差异无统计学意义( P＝0.327)。HRD(+)组的ALP反应(ALP较治疗前下降>10%)率显著高于HRD(－)组[83.3%(15/18)与44.4%(4/9)， P＝0.037]。治疗后HRD(+)组PSA为105.9(5.2, 798.4)ng /ml，HRD(－)组为25.6(0.8, 1 031.0)ng/ml，与治疗前差异均无统计学意义( P＝0.145， P＝0.386)；HRD(+)组与HRD(－)组的PSA反应(PSA较治疗前下降>10%)率差异无统计学意义[38.9%(7/18)与22.2%(2/9)， P＝0.386]。HRD(+)组治疗后中位疼痛评分3.0(0, 4.0)分，较治疗前显著下降( P＝0.028)；HRD(－)组治疗后疼痛评分1.0(0, 3.0)分，与治疗前差异无统计学意义( P＝0.129)。HRD(+)组疼痛缓解率与HRD(－)组差异无统计学意义[66.7%(12/18)与44.4%(4/9)， P＝0.411]。HRD(+)组患者镭-223治疗期间至少一次血液学不良事件发生率高于HRD(－)组[77.8%(14/18)与33.3%(3/9)， P＝0.024], HRD(+)组1~2级血液学不良事件发生率与HRD(－)组差异无统计学意义[72.2%(13/18)与33.3%(3/9)， P＝0.097]。HRD(+)组1例治疗期间出现3级贫血，予输血治疗后好转；HRD(－)组无3级不良事件。 结论:相对于无HRR突变的mCRPC患者，伴HRR基因突变的mCRPC患者接受镭-223治疗后ALP反应更好，骨痛缓解更明显，总体不良事件发生率略高，1~2级血液学不良事件无明显差异。结论尚需扩大样本量进一步研究。

目的:探讨聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）抑制剂联合白细胞介素1β（IL-1β）抑制剂对同源重组修复缺陷（HRD）阴性卵巢上皮性癌（卵巢癌）细胞的抑制作用。方法:（1）使用HRD阴性的卵巢癌细胞系OVCAR3、CAOV3细胞，先分别给予PARP抑制剂奥拉帕利（122 μmol/L）和二甲基亚砜（作为对照）处理OVCAR3细胞，RNA测序及筛选差异表达基因；随后采用酶联免疫吸附试验（ELISA）和蛋白印迹（western blot）法验证奥拉帕利处理后OVCAR3、CAOV3细胞中IL-1β蛋白的表达。（2）根据不同浓度（0、1.25、2.5、5、10、20、40、80、160、320 μmol/L）IL-1β抑制剂diacerein（为蒽醌类化合物）在OVCAR3和CAOV3细胞中的药物剂量反应曲线，确定两种细胞IL-1β抑制剂的50%抑制浓度（IC 50）。细胞实验分为4组，对照组、奥拉帕利组、IL-1β抑制剂组、奥拉帕利+IL-1β抑制剂组，活细胞计数（CCK-8）法检测4组OVCAR3、CAOV3细胞的存活率。（3）将稳定表达荧光素酶基因luciferase的OVCAR3细胞（OVCAR3-Luc细胞）按照1×10 7个/只接种于裸鼠腹腔中，建立裸鼠腹腔移植瘤模型。动物实验将16只成瘤裸鼠采用随机表法随机分为4组，对照组、奥拉帕利组、IL-1β抑制剂组、奥拉帕利+IL-1β抑制剂组，每组4只。采用荧光素酶小动物活体成像测定4组裸鼠移植瘤的荧光信号强度，免疫组化法检测移植瘤组织中增殖相关核抗原（Ki-67）蛋白的表达。（4）药物毒副反应：腹腔注射后第29天，裸鼠称重后取其外周血进行血常规和肝肾功能检测；随后处死裸鼠，取裸鼠重要器官进行HE染色评估药物对器官的损害情况。 结果:（1）RNA测序及差异表达基因筛选，共获得25个显著差异表达基因，尤以IL-1β mRNA的表达差异最显著。ELISA法检测显示，奥拉帕利处理后OVCAR3、CAOV3细胞分泌的IL-1β蛋白含量分别为（36.2±3.5）和（49.5±3.5）pg/ml，均显著高于对照OVCAR3、CAOV3细胞［分别为（5.3±0.7）和（14.7±0.7）pg/ml； P均<0.001］；western blot检测显示，奥拉帕利处理后OVCAR3和CAOV3细胞中IL-1β蛋白的相对表达水平分别为2.87±0.37、2.05±0.08，均显著高于对照OVCAR3、CAOV3细胞（均设为1.00； P均<0.001）。（2）剂量反应曲线确定IL-1β抑制剂在OVCAR3细胞中的IC 50为75 μmol/L，CAOV3细胞中为100 μmol/L。CCK-8法检测显示，对照组、奥拉帕利组、IL-1β抑制剂组、奥拉帕利+IL-1β抑制剂组OVCAR3细胞的存活率分别为（100.0±0.4）%、（63.1±6.2）%、（61.6±4.7）%、（32.9±5.2）%，CAOV3细胞分别为（100.0±3.5）%、（63.3±3.8）%、（63.8±3.5）%、（30.0±1.3）%，奥拉帕利+IL-1β抑制剂组OVCAR3、CAOV3细胞的存活率均低于对照组、奥拉帕利组、IL-1β抑制剂组（ P均<0.01）。（3）腹腔注射后第29天，荧光素酶小动物活体成像显示，奥拉帕利+IL-1β抑制剂组裸鼠移植瘤的荧光信号强度为（0.5±0.4）×10 10 p/s，显著低于对照组［（4.2±1.0）×10 10 p/s］、奥拉帕利组［（3.1±0.9）×10 10 p/s］、IL-1β抑制剂组［（2.2±0.9）×10 10 p/s； P均<0.05］；奥拉帕利+IL-1β抑制剂组裸鼠瘤重为（0.09±0.03）g，显著低于对照组［（0.25±0.05）g］、奥拉帕利组［（0.17±0.03）g］、IL-1β抑制剂组［（0.19±0.04）g； P均<0.05］。免疫组化法检测显示，奥拉帕利+IL-1β抑制剂组裸鼠移植瘤组织中Ki-67蛋白的表达水平为0.33±0.10，显著低于对照组（1.00±0.20）、奥拉帕利组（0.76±0.07）、IL-1β抑制剂组（0.77±0.12； P均<0.05）。（4）药物毒副反应：腹腔注射后第29天，奥拉帕利+IL-1β抑制剂组裸鼠的体重、血常规和肝肾功能，分别与对照组、奥拉帕利组、IL-1β抑制剂组比较，差异均无明显统计学意义（ P均>0.05）。重要器官包括心、肝、脾、肺和肾，镜下观察均未见明显致死性损害。 结论:PARP抑制剂奥拉帕利联合IL-1β抑制剂在HRD阴性的卵巢癌细胞中显示出显著的肿瘤抑制作用，且无明显的药物毒副反应。

目的:探讨DNA损伤修复因子DNA损伤特异性结合蛋白1（DDB1）在肝癌组织中的表达情况及DDB1基因沉默对人肝癌SMMC-7721细胞DNA损伤修复和靶向杀伤作用的影响。方法:利用UALCAN平台对癌症基因组图谱（TCGA）数据库中肝细胞肝癌组织（371例）和癌旁组织（50例）中DDB1的表达情况及DDB1表达与肝癌患者总生存的相关性进行生物信息学分析。向SMMC-7721细胞转染靶向DDB1的小干扰RNA（siRNA）和阴性对照siRNA，分别为DDB1沉默组和阴性对照组。用X线照射诱导两组细胞外源性DNA双链断裂（DSB）损伤，采用免疫荧光染色（γH2AX用于评估DSB损伤情况，RPA32s33和Rad51用于评估同源重组修复情况）和蛋白质印迹法（检测RPA32s33蛋白水平）分析DDB1基因沉默对细胞DSB损伤修复的影响。采用姐妹染色体交换（SCE）实验分析DDB1沉默组和阴性对照组细胞同源重组SCE频率。采用四甲基偶氮唑盐（MTT）法分析PARP抑制剂奥拉帕尼（10 μmol/L）、顺铂（1 μg/ml）及二者联合杀伤DDB1沉默组和阴性对照组SMMC-7721细胞的效果。结果:生物信息学分析发现，肝癌组织DDB1 mRNA水平较癌旁组织高（ P<0.001），DDB1高表达患者总生存较DDB1低表达患者差（ P=0.029）。X线照射后培养24 h，阴性对照组细胞γH2AX灶点已大多消退，DDB1沉默组细胞仍较多[每个细胞中（5.1±2.0）个比（13.4±2.0）个， t=-5.08， P=0.007]。X线照射后培养4 h，阴性对照组RPA32s33灶点数[每个细胞中（30.8±5.0）个比（13.2±1.6）个]和Rad51灶点数[每个细胞中（19.5±1.8）个比（8.3±3.3）个]均高于DDB1沉默组，两组间差异均有统计学意义（均 P<0.01）。阴性对照组SCE频率高于DDB1沉默组[（21.2±3.0）%比（11.2±1.6）%， t=5.07， P=0.007]。MTT法检测显示，奥拉帕尼作用后，DDB1沉默组细胞的存活率低于阴性对照组[（40.3±3.6）%比（79.8±1.3）%， t=17.94， P<0.001]，奥拉帕尼联合顺铂时，两组细胞存活率均进一步降低，且DDB1沉默组细胞存活率低于阴性对照组[（10.2±2.8）%比（29.6±3.4）%， t=7.72， P=0.002]，顺铂单独作用时，DDB1沉默组和阴性对照组细胞存活率差异无统计学意义[（41.9±5.1）%比（49.8±3.3）%， t=2.71， P=0.054]。 结论:DDB1在肝癌组织中高表达，可能是肝癌治疗抵抗和预后较差的重要因素。敲低DDB1基因表达能促进肝癌SMMC-7721细胞对PARP抑制剂的敏感性，其机制很可能与DDB1沉默引起SMMC-7721细胞的同源重组修复缺陷有关。

多腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂通过抑制DNA损伤修复，导致同源重组修复缺陷（HRD）的肿瘤合成致死。目前已有两种PARP抑制剂奥拉帕利和他拉唑帕利获批用于乳腺癌易感基因（BRCA）突变、人类表皮生长因子受体2（HER2）阴性晚期乳腺癌的挽救治疗和早期乳腺癌的辅助治疗。PAPR抑制剂单药表现出良好的抗肿瘤活性和可控的安全性。PAPR抑制剂联合化疗、放疗、抗血管治疗及免疫治疗等多项临床研究正在开展，PARP抑制剂的适应证也由BRCA突变延伸至HRD，从卵巢癌和乳腺癌扩展到其他实体瘤，将来有希望能惠及更多的肿瘤患者。

结直肠癌恶性程度高，尽管在化疗基础上采用靶向药物治疗提高了疗效，晚期结直肠癌患者预后仍较差。聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）抑制剂作为第一个协同致死机制类靶向药物，在同源重组缺陷的卵巢癌、乳腺癌中应用广泛，取得较好的临床效果。近些年来，随着二代测序技术的进步和精准靶向治疗日渐成熟，越来越多的临床试验开始探索PARP抑制剂在结直肠癌中的应用。文章阐述了PARP抑制剂治疗结直肠癌的相关分子机制及几种联合PARP抑制剂治疗方案在结直肠癌领域的应用，以期为晚期结直肠癌治疗提供新思路。

目的:探究子宫内膜癌患者同源重组修复（HRR）缺陷相关基因表达及其与临床病理特征、免疫浸润的关系。方法:回顾性选取2018年6月至2020年6月在山东第一医科大学附属人民医院进行手术治疗的子宫内膜癌患者53例（子宫内膜癌）为研究对象，另选取健康体检女性50例为健康对照组，收集53例子宫内膜癌患者临床病理特征，实时荧光定量-聚合酶链反应（RT-PCR）法检测研究对象外周血人乳腺癌易感基因1（BRCA1）、肿瘤抑制基因-第10染色体同源丢失性磷酸酶-张力蛋白基因（PTEN）信使RNA（mRNA）表达水平，采用流式细胞仪检测外周血单核细胞中CD 4+ T细胞各亚群比例；Pearson分析外周血BRCA1、PTEN mRNA表达与CD 4+ T细胞各亚群的相关性；COX风险回归模型分析子宫内膜癌预后影响因素。 结果:子宫内膜癌组患者外周血BRCA1、PTEN mRNA表达水平均高于健康对照组（2.87 ± 0.65比1.02 ± 0.13、3.25 ± 0.74比1.01 ± 0.20），差异有统计学意义（ P<0.01）。子宫内膜癌组患者外周血辅助性T细胞2（Th2）、辅助性T细胞17（Th17）、调节性T细胞（Treg）、辅助性T细胞22（Th22）比例明显高于健康对照组[（10.72 ± 1.33）%比（5.43 ± 0.80）%、（9.78 ± 0.80）%比（3.31 ± 0.62）%、（10.81 ± 1.29）%比（5.74 ± 0.69）%、（6.09 ± 0.70）%比（3.09 ± 0.73）%]，辅助性T细胞1（Th1）比例明显低于健康对照组[（5.54 ± 0.90）%比（13.07 ± 2.55）%]，差异有统计学意义（ P<0.01）。肌层浸润深度≥1/2、组织学分级G 2 ~ G 3、有淋巴结转移、国际妇产科学联合会（FIGO）分期Ⅲ ~ Ⅳ期的患者外周血BRCA1、PTEN mRNA表达水平明显高于肌层浸润深度<1/2、组织学分级G 1、无淋巴结转移、FIGO分期Ⅰ~Ⅱ期的患者，差异有统计学意义（ P<0.01或<0.05）。外周血BRCA1、PTEN mRNA分别与Th2、Th17、Treg、Th22比例呈明显正相关（ P<0.01），与Th1比例呈负相关（ P<0.01）。COX风险回归分析结果显示，组织学分级、FIGO分期、肌层浸润深度、有淋巴结转移外周血BRCA1 mRNA表达、外周血PTEN mRNA表达均为子宫内膜癌预后独立影响因素（ P<0.01或<0.05）。 结论:HRR缺陷相关基因BRCA1、PTEN mRNA在子宫内膜癌患者中呈现高水平，且与肌层浸润深度、组织学分级、有淋巴结转移、FIGO分期密切相关，并可通过影响子宫内膜癌患者的免疫微环境，进而影响疾病进展和预后。