目的:探讨外侧缰核脑深部电刺激治疗难治性抑郁症的有效性和安全性。方法:纳入2021年3月至2022年4月解放军总医院第一医学中心神经外科医学部行外侧缰核脑深部电刺激(LHb-DBS)手术治疗的6例难治性抑郁症患者进行前瞻性研究。术前1个月及术后开机1、3、6、9、12、15个月分别进行汉密尔顿抑郁量表(HDRS)-17、汉密尔顿焦虑量表(HAMA)、蒙哥马利抑郁量表(MADRS)、匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)、快速抑郁症症状自评问卷(QIDS-SR)、功能大体评定量表(GAF)等的评估。同时记录手术和刺激相关的并发症。结果:6例患者的手术均顺利完成。5例患者随访至开机后15个月，1例随访至开机后1个月。开机后1个月时，与术前基线相比，6例患者的HDRS-17评分(平均改善率为60.3%)、HAMA评分(平均改善率为59.6%)、MADRS评分(平均改善率为61.1%)、QIDS-SR评分(平均改善率为55.2%)均下降，GAF评分(平均改善率为46.9%)升高。与术前基线比较，5例患者开机后3～15个月抑郁相关量表HDRS-17、MADRS、QIDS-SR评分的平均改善率分别为60.3%～67.6%、64.7%～79.4%、47.4%～63.2%；焦虑情绪方面，HAMA评分的平均改善率为57.7%～71.6%；睡眠方面，PSQI评分的平均改善率为17.2%～31.7%；GAF评分提高47.6%～87.6%。在围手术期及随访期间，无一例发生术中出血、脑缺血、切口感染等手术相关并发症，未观察到与器械相关的不良事件。在治疗期间，4例患者记录到与刺激相关的不良事件，经调整刺激触点和刺激参数后缓解。结论:采用LHb-DBS治疗难治性抑郁症患者可改善抑郁、焦虑，提高患者的生活质量，且未观察到手术及刺激相关的严重并发症。

化学遗传学技术是一种通过改变受体特异性和亲和力来调节细胞活性与功能的受体-配体系统的技术，其通过特异性地调控神经元及神经环路精准调控神经。目前，该技术在神经环路研究中应用十分广泛。本文主要简述化学遗传学技术在抑郁症神经环路研究中的应用与进展，梳理该技术在腹侧被盖区、伏隔核、前额叶皮质、海马、外侧缰核等几个与抑郁症发生密切相关的脑区中的应用，讨论化学遗传学技术作为一种精准调控神经活动的技术在未来研究中的潜力和挑战，以期为化学遗传学技术在抑郁症神经环路研究提供可靠的思路和方向。

目的:探讨蓝光照射对剥夺光照抑郁大鼠大脑缰核中脑源性神经营养因子（BDNF）的调节作用。方法:采用随机数字表法，将雄性SD大鼠随机分为白光对照组（20只）和抑郁模型组（60只），分别给予白光照射和剥夺光照处理；18 d后将抑郁模型组大鼠随机均分为抑郁模型组、蓝光处理组和红光处理组，分别给予剥夺光照、补充蓝光照射和补充红光照射处理。白光对照组继续给予白光照射。光照时长均为12 h/d，光照强度均为20 lx，处理持续36 d。期间采用蔗糖偏好试验检测动物的抑郁状态。分别测定各组大鼠大脑缰核、膝状体间叶和外侧膝状体腹侧核c-fos蛋白表达水平；测定缰核内环磷腺苷效应元件结合蛋白（CREB）磷酸化水平及下游蛋白BDNF表达水平。结果:补充光照后，蓝光处理组大鼠单位体重蔗糖摄入量基本恢复至白光对照组水平（ P>0.05），红光处理组和抑郁模型组大鼠单位体重蔗糖摄入量均低于白光对照组（ P值均<0.05）。蓝光处理组大鼠大脑缰核、膝状体间叶和外侧膝状体腹侧核c-fos阳性神经元密度均高于抑郁模型组（ P值均<0.05）。蓝光处理组大鼠大脑缰核内BDNF相对表达量和CREB磷酸化水平均高于抑郁模型组（ P值均<0.05）。 结论:蓝光照射可缓解剥夺光照所致的大鼠抑郁样反应，蓝光可通过内在感光性视网膜神经节细胞激活缰核神经元反应，缰核中CREB/BDNF信号通路在蓝光抗抑郁效应中发挥重要作用。

目的 观察锌剂预处理对丙咪嗪抗抑郁药效的增强作用,并探讨相关机制.方法 将SD大鼠随机分为模型组、锌组、丙咪嗪组、锌+丙咪嗪组、锌+H89+丙咪嗪组及对照组.模型组、锌组、丙咪嗪组、锌+丙咪嗪组、锌+H89+丙咪嗪组采用电击箱构建习得性无助抑郁模型;对照组大鼠同样放于电箱中,但不给予电击.造模结束后,模型组腹腔注射生理盐水;锌组腹腔注射葡萄糖酸锌连续3 d;丙咪嗪组腹腔注射丙咪嗪、单次给药;锌+丙咪嗪组腹腔注射葡萄糖酸锌连续3 d,第4天给予丙咪嗪;锌+H89+丙咪嗪组腹腔注射葡萄糖酸锌连续3 d,在第1天锌剂给药后注射H89[蛋白激酶A(PKA)抑制剂]注射液,在第4天给予丙咪嗪;对照组腹腔注射生理盐水.大鼠给药结束24 h后进行电击穿梭逃避试验及强迫游泳行为学测试评价抑郁样行为,采集外侧缰核(LHb)检测细胞色素氧化酶及星形胶质细胞中的内向整流钾通道4.1(Kir4.1)蛋白.结果 锌组、丙咪嗪组、锌+H89+丙咪嗪组和模型组强迫游泳不动时间和逃避失败次数高于对照组;锌+丙咪嗪组强迫游泳不动时间和逃避失败次数低于模型组、锌组、丙咪嗪组及锌+H89+丙咪嗪组(P均<0.01).锌组、丙咪嗪组、锌+H89+丙咪嗪组和模型组LHb中细胞色素氧化酶表达及Kir4.1阳性星形胶质细胞数高于对照组,锌组、丙咪嗪组、锌+丙咪嗪组细胞色素氧化酶表达及Kir4.1阳性星形胶质细胞数低于模型组,锌+丙咪嗪组细胞色素氧化酶表达及Kir4.1阳性星形胶质细胞数低于锌组、丙咪嗪组(P均<0.01).结论 锌剂预处理可增强丙咪嗪的抗抑郁药效,其作用机制可能与调控Kir4.1表达、抑制LHb簇状放电有关,这一作用可被PKA抑制剂H89所阻断.

目的:结合神经环路示踪及光遗传调控技术探讨中缝背核(DRN)中GABA能神经元投射至外侧缰核(LHb)神经末梢在焦虑行为中的调控作用.方法:将特异性逆向示踪病毒AAVretro-Ef1α-DIO-mCherry注射到Vgat-Cre小鼠LHb脑区,病毒表达后,采用多脑片玻片扫描显微镜成像,观察全脑范围LHb脑区接收GABA能神经投射的上游脑区分布情况.通过逆向示踪结果,将光遗传激活病毒AAV2/9-Ef1a-DIO-ChR2-mCherry(ChR2组)和对照病毒AAV2/9-Ef1a-DIO-mCherry(mCherry组)分别注射到Vgat-cre小鼠DRN核团,病毒表达后,使用光遗传激活DRNGABA神经元以及DRNGABA-LHb神经投射,观察其在焦虑样行为中的作用.结果:根据逆向示踪结果显示,中脑DRN脑区是LHb核团的GABA能神经投射上游脑区之一.光遗传刺激DRNGABA神经元,与mCherry组相比,ChR2组在旷场(OFT)中的总距离以及在中央区运动时间、距离均显著增加;在高架十字迷宫(EPM)的开放臂停留时间和距离明显增加.与mCherry组相比,兴奋DRNGABA-LHb神经末梢,小鼠在OFT的中央区运动时间、距离和总运动距离显著增加;在EPM的开放臂停留时间显著延长.结论:特异性光激活DRNGABA神经元及DRGABA-LHb神经末梢,均可显著改善小鼠焦虑样行为,为治疗焦虑、抑郁等精神疾病提供了新的思路和证据.

慢性应激和慢性疼痛是导致心理疾病(如抑郁症)的两个常见因素.外侧缰核(lateral habenula, LHb)参与编码消极结果和厌恶行为,其功能障碍与抑郁症存在很强的联系.既往研究表明,LHb的兴奋性性输入,双向调节抑郁样行为.LHb的抑制性输入如何调节抑郁样行为,目前尚不清楚.

目的 探究短时程光照对视交叉上核(SCN)和外侧缰核(LHB)谷氨酸受体表达的影响.方法 利用T7(3.5 h/3.5 h光暗循环)建立短时程光周期模型组和T24(12 h/12 h光暗循环)正常光建立对照组,通过蛋白免疫印迹(Western blot)的方法对SCN和LHB脑区关键受体蛋白的表达进行分析,包括谷氨酸能受体、垂体腺苷酸环化酶激活肽(PACAP)受体以及下游信号分子.结果 Western blot结果显示,与T24相比,T7下SCN在授时因子时间(ZT)1、ZT 5的α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体亚型2(GluR2)的表达增多(P<0.05,P<0.01),T7组GluR2总体表达比T24组增多(P<0.01),而LHB中T7组GluR2总体表达比T24组减少(P<0.01),与T24光周期相比,T7光周期下SCN的N-甲基-D-天冬氨酸受体亚型2(NR2B)的总体表达上升(P<0.05),T7光周期下LHB的磷酸化的细胞外调蛋白激酶(P-ERK)的总体表达上升(P<0.05).结论 T7光周期会导致SCN中GluR2和NR2B表达增多、LHB中GluR2受体表达降低及P-ERK的表达升高.

慢性头面部疼痛,包括偏头痛、紧张性头痛、三叉神经痛等,是临床常见病.由于机制不明,临床治疗仍十分棘手.针刺、中药治疗慢性头面痛,疗效显著.我们通过影像学检测发现无先兆偏头痛患者的额顶叶网络系统和视觉相关网络系统均发生异常;临床观察发现多数慢性偏头痛和三叉神经痛患者伴有焦虑抑郁情绪.在动物实验中,我们通过硝酸甘油注射的方式构建偏头痛大鼠模型,通过三叉神经第二支结扎并剪断的方式构建慢性口面疼痛模型,发现外侧缰核神经元兴奋性和海马突触可塑性在慢性头面部疼痛及相关焦虑抑郁情绪的发生发展过程中发挥重要作用.电针通过改善海马突触可塑性缓解小鼠慢性口面痛以及相关的焦虑情绪,芍药苷草汤通过抑制外侧缰核神经元兴奋性,缓解偏头痛大鼠的头面部疼痛.接下来,我们将通过大样本临床试验进一步观察针药结合治疗慢性头面痛的临床疗效;并通过动物实验进一步探讨外侧缰核所在的视觉相关神经投射环路在针刺、中药治疗中的作用.

外侧缰核(LHb)是上丘脑中一个相对较小、形态独特的区域,主要接收来自边缘前脑和基底神经节的传入,主要传出到中脑和脑干区域,参与包括奖赏处理、认知记忆、压力适应、睡眠、抑郁、疼痛在内的多种生理病理过程.近年来LHb被认为是参与疼痛和情感调节的重要枢纽脑区,大量证据表明LHb在动物参与疼痛处理和镇痛中发挥着重要作用.同时,LHb也在抑郁等负性情绪的发生发展过程中扮演重要角色,是抑郁症发作的关键脑区.本文归纳了LHb在疼痛和负性情绪中的功能和相关环路,旨在为疼痛和负性情绪的治疗提供新的思路.

目的:探讨中枢注射抗Orexin抗体对禁食大鼠摄食的抑制作用.方法:采用免疫组织化学法和蛋白质免疫印迹分析法,对Orexin抗体的特异性进行了检测,分析Orexin阳性神经元和阳性神经纤维在大脑中的分布.给予24 h禁食大鼠中枢注射抗Orexin抗体,计算其对大鼠食物摄入量的影响.结果:蛋白质免疫印迹分析显示,Orexin抗体能够检测到合成的Orexin-A.免疫组织化学分析显示,Orexin阳性神经元存在于外侧下丘脑区域和穹窿周核,Orexin阳性神经纤维大量投射至弓状核、下丘脑室周核和下丘脑室旁核、菱形丘脑核、丘脑室旁核、缰内侧核和纹质丘脑、中脑的中央灰质区、蓝斑核和中缝核、脑桥和髓质的网状结构、对疑核和迷走神经复合体.与注射羊血清相比,给予45 μg/10 μL抗Orexin抗体侧脑室注射则抑制了大鼠的食物摄入量(P＜0.05).高剂量抗Orexin抗体能显著地抑制大鼠摄食,并且呈剂量依赖关系(P＜0.05).结论:中枢注射抗Orexin抗体对禁食大鼠摄食具有抑制作用,并呈剂量依赖关系.