背景 既往儿童消化系统疾病以感染性疾病为主,近年来遗传代谢性疾病的诊断率也逐渐升高.目的 总结常见的消化系统遗传代谢病的临床表型和基因型.设计 病例系列报告.方法 纳入在单中心 2015 年 1 月 1 日至 2019年 12 月 31 日因消化系统症状就诊且全外显子组基因检测结果异常的患儿.从病历系统中截取患儿的人口学资料、临床资料和基因检测结果.主要结局指标 临床表型和基因型.结果 320 例行基因检测的消化科患儿中结果异常 111 例(34.7%),诊断时年龄(2.4±2.8)岁,男 68 例(61.3%).主要疾病表型包括:遗传性肝病 70 例(63.1%),其中肝豆状核变性和糖原累积病各 15 例,Citrin缺乏症 13 例,Alagille综合征、进行性家族性肝内胆汁淤积症和胆红素代谢障碍各 9 例;极早发型炎症性肠病(VEO-IBD)8 例(7.2%);进行性肌营养不良 10 例(9.1%)等.肝豆状核变性多表现为无症状的持续性转氨酶升高(53.3%),ATP7B基因c.2333G＞T(p.R778L)是最常见的变异位点(53.3%).糖原累积病患儿的临床表现主要为低血糖、肝肿大、肝功能异常(均为 93.3%)以及TG升高(60.0%),亚型包括Ⅸa型6 例,Ⅲ型5 例,GSDⅠa、GSDⅡ、GSDⅥ和ⅩⅤ型各 1 例.9 例Alagille综合征患儿均有肝功能异常,8 例(88.9%)以"皮肤、巩膜黄染"就诊;8 例(88.9%)为JAG1基因变异(Alagille综合征 1 型),1 例为NOTCH2 基因变异(Alagille综合征2型).Citrin缺乏症患儿多因"皮肤黏膜黄染"入院(92.3%),多有肝酶异常、胆汁淤积和低血糖,13例均检出SLC25A13基因突变,以c.851_854del(38.5%)和c.852_855del(30.8%)位点最为常见.9 例进行性家族性肝内胆汁淤积症患儿均有肝脏肿大,ALT、AST和总胆汁酸升高,分型包括 2 型(ABCB11基因变异)6 例,3 型(ABCB4 基因变异)2 例,1 型(ATP8B1 基因变异)1 例.9 例胆红素代谢障碍患儿主诉均为"黄疸和/或肝功能异常",均检出UGT1A1 基因突变,c.211G＞A(p.G71R)(66.7%)和A(AT)6TAAinsTA(55.6%)是最常见的变异位点.8 例VEO-IBD患儿均以"慢性腹泻"为主诉,均有血WBC计数和CRP水平升高,消化道内镜均显示结肠黏膜出现鹅卵石样改变和深度溃疡;7 例为IL10-RA基因突变,最常见的为c.301C＞T(p.R101W)(62.5%)和c.537G＞A(p.T179T)(50%),1 例为IL10-RB基因的杂合突变.结论 基因检测在儿童消化系统遗传病的诊断及治疗中有重要作用.

背景 PI3Kδ 过度活化综合征(APDS)采用传统治疗方案预防感染的疗效欠佳,近年来雷帕霉素被用于PIK3CD基因突变所致的APDS1 患儿的临床治疗.目的 探讨雷帕霉素治疗APDS1 的疗效和安全性.设计 病例系列报告.方法 纳入2017 年6 月至2023 年6 月在浙江大学医学院附属儿童医院经基因检测确诊为APDS1 且口服雷帕霉素治疗的连续病例.国内儿童雷帕霉素治疗APDS引起的非肿瘤性淋巴细胞增生,仍属于超说明书用药,用药前家长均充分了解用药风险并签署了知情同意书.雷帕霉素口服剂量为 1 mg·m-2·d-1.主要结局指标 ①12 个月内发生肺炎的次数;②B超评估肝、脾、淋巴结肿大情况.结果 4 例使用雷帕霉素治疗的 APDS1 患儿中,男 3 例、女 1 例,发病年龄为(35.5±17.9)月龄,确诊年龄(56.5±35.0)月龄;全外显子组测序均显示PIK3CD基因c.3061G＞A(p.E1021K)新发杂合突变;均因"反复咳嗽"就诊,均有肝、脾、淋巴结肿大;均有肺炎,反复腮腺炎 2 例,伴特异性皮炎、炎症性肠病和韦格纳肉芽肿病各1 例,生长迟缓 2 例;4 例均行支气管镜检查,3 例有支气管内膜鹅卵石样凸起;均有CD19+B细胞比例下降、CD4+/CD8+倒置,3 例 IgM升高,1 例 IgG下降.在雷帕霉素治疗前均予IVIG、抗感染、糖皮质激素等治疗,治疗后仍有反复呼吸道感染、肝脾肿大,且 3 例出现PLT减少,2 例出现贫血.4 例患儿确诊后 1～44 个月起口服雷帕霉素,疗程 12～58 个月.雷帕霉素治疗后 12 个月肺炎年均次数由 5.3 次降至 1.0 次,肝、脾和浅表淋巴结肿大均明显改善,Hb和PLT均恢复至正常水平,但免疫学指标在治疗前后比较差异均无统计学意义.随访期间未发现雷帕霉素相关不良反应,无发生肿瘤及死亡病例.结论 雷帕霉素对APSD1 有一定疗效且相对安全.

晚期乳腺癌预后较差，疾病特征复杂，后线解救治疗较为困难，但是通过选择有效的治疗方案，部分患者可以实现长期带瘤生存，获得较好的生存质量。近年来，随着分子生物学和基因检测技术的飞速发展，晚期乳腺癌相关研究不断深入，治疗手段不断丰富，基因靶向治疗使晚期乳腺癌患者生存期显著延长。基因检测是分子分型诊断、遗传风险预测、疗效监测、耐药提示以及治疗方案选择的重要手段，对晚期乳腺癌患者的分子病理诊断、靶向药物选择以及治疗模式优化具有重要意义。共识专家委员会基于循证医学证据，归纳晚期乳腺癌基因检测的热点问题，深入探讨晚期乳腺癌基因检测的适用人群和临床意义、不同分子分型患者的检测基因和分子标志物、循环肿瘤DNA、全外显子基因检测的应用，总结规范二代测序技术在临床中使用的注意事项，指导临床医师合理应用基因检测，为晚期乳腺癌患者提供更全面的基因检测信息，从而制定更精准的治疗策略。

目的:分析一个Meckel-Gruber综合征家系的致病性变异位点，为家系的遗传咨询及产前诊断提供指导。方法:应用全外显子测序的方法对先证者进行基因测序分析，检出的可疑致病变异经PCR扩增后进行Sanger测序家系验证，确定致病性变异后抽取胎盘绒毛组织进行产前诊断。结果:先证者携带 CEP290基因c.2743G>T(p.E915X)和c.2587-2A>T复合杂合变异，均为未报道的新突变，先证者父母均为杂合携带者，胎儿未携带上述复合杂合突变。 结论:CEP290基因变异是Meckel-Gruber综合征家系的遗传学病因，为家系遗传咨询和产前诊断提供依据，同时丰富了 CEP290基因变异谱。

目的:对1例CHARGE综合征患儿进行遗传学分析，以明确其致病原因。方法:选取2022年9月29日于宁波市妇女儿童医院就诊的1例患儿作为研究对象。收集患儿的临床资料，通过全外显子组测序(WES)分析患儿携带的可疑变异，应用Sanger测序进行家系验证，并对变异进行保守性分析与蛋白结构预测。结果:WES检测结果显示患儿携带 CHD7基因c.2972T>C(p.L991S)杂合错义变异，其父母均为野生型。根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关指南，该变异被判定为可能致病性(PM6＋PM2_Supporting＋PP2＋PP3＋PP4)。经生物信息学相关软件预测，该变异位点编码的第991位亮氨酸在进化上高度保守，变异型CHD7蛋白(p.L991S)第991位丝氨酸与993位精氨酸之间产生了新的氢键。 结论:CHD7基因c.2972T>C(p.L991S)杂合错义变异可能为上述CHARGE综合征患儿的致病原因。上述发现丰富了CHARGE综合征 CHD7基因的变异谱。

MLC1基因突变导致的伴皮质下囊肿的巨脑性白质脑病（MLC）（OMIN：604004）是一种罕见的常染色体隐性遗传病。多于婴幼儿期起病，成人病例临床特点报道少见。国内仅报道过成人病例1家系2例患者。现报道1例58岁女性MLC患者，临床表现为头围大，反应迟钝，行走困难，发作性意识丧失。全外显子组测序发现 MLC1基因c.920_943dup纯合重复突变，并进行了Sanger测序法的验证。本例患者的变异位点在人类基因突变数据库中未有报道。

家族性糖皮质激素缺乏症4型(FGD4)是由尼克酰胺转氢酶(NNT)基因变异导致的1种罕见的常染色体隐性遗传病。本文收集1例FGD4患儿的临床资料、实验室检查和基因变异结果，并回顾性分析国内外报道的FGD4患儿临床资料，汇总基因变异类型及临床特征。本病例发现NNT基因新的变异位点，为FGD4患儿早期诊断和早期治疗提供依据。

患儿 女，7月龄，因“面色苍白2 d，茶色尿1 d”于2020年11月就诊于首都儿科研究所附属儿童医院肾脏内科，经过血液及全外显子基因检测，诊断非典型溶血尿毒综合征（aHUS），入院给予10 d新鲜冰冻血浆无反应，予依库珠单抗治疗1周后溶血缓解，肾功能正常，3个月尿蛋白转阴，连续应用6个月（共9剂），溶血持续缓解，尿蛋白及肾功能持续正常，拟延长给药间歇为3个月（即停药3个月）时出现aHUS复发，重新启动依库珠单抗治疗仍有效。CFH基因变异所致的aHUS，血浆治疗可不敏感，建议有条件尽早给予依库珠单抗治疗，有望是控制溶血和恢复肾功能的有效方法。

目的:明确1例以热性惊厥为主要症状的女性患儿的遗传学病因。方法:应用全外显子测序技术和全基因组拷贝数变异测序技术(copy number variation sequencing, CNV-Seq)对患儿进行分子学检测，并对微缺失区域进行家系荧光定量PCR验证。结果:患儿的全外显子测序未发现与热性惊厥相关的致病性变异；CNV-seq检测结果显示患儿16号染色体短臂1.5 Mb的杂合性缺失(chr16: 14 982 579-16 524 069×1)，该区域包含16个蛋白编码基因；荧光定量PCR检测结果提示患儿及父亲在 ABCC6、MYH11及 NDE1基因上存在杂合缺失，提示该缺失来源于父亲。 结论:16p13.11微缺失综合征临床多样性较强，除已报道与癫痫、智力障碍、多发畸形、自闭症等症状有关外，部分患者可仅表现为热性惊厥。本例患儿检测到16p13.11微缺失，提示该区域或区域内的部分基因可能与热性惊厥有关，该区域拷贝数变异可能为该患儿的遗传学病因。

目的:探讨成人中枢神经系统非典型畸胎样/横纹肌样肿瘤（AT/RT）的临床病理和分子遗传学特征以及诊断和鉴别诊断要点。方法:收集2例成人中枢神经系统AT/RT的临床病理资料，采用HE染色、免疫组织化学染色、荧光原位杂交（FISH）以及二代测序等方法观察组织学、免疫表型以及分子遗传学特征。结果:例1女，43岁；例2男，66岁；影像学检查分别表现为鞍区和小脑占位，肿瘤最大径分别为1.6 cm和2.5 cm。镜下观察2例肿瘤显示相似的形态学特征：上皮样瘤细胞呈实性片状分布，常见血管外皮瘤样结构，偶见核偏位的横纹肌样细胞，核分裂象活跃，多灶可见肿瘤性坏死。免疫组织化学染色，例1显示INI1表达缺失（BRG1表达保留），例2显示BRG1表达缺失（INI1表达保留），此外2例肿瘤均不同程度表达上皮、神经外胚层和间叶性分化标志物。分子遗传学检测，例1行FISH检测示SMARCB1/INI1基因纯合性缺失，例2行二代测序检测示SMARCA4/BRG1基因第4号外显子c.547C>T突变。2例患者分别于术后6个月和4个月死于肿瘤广泛转移。结论:成人中枢神经系统AT/RT是一种罕见的高度侵袭性肿瘤且易于误诊。多表型分化联合SMARCB1/INI1缺失或SMARCA4/BRG1基因突变可助于准确诊断。