多核苷酸重复扩展突变相关疾病是重要的神经遗传病之一，包括亨廷顿舞蹈病、脊髓小脑性共济失调、脆性X综合征等，多核苷酸重复扩展突变是这类疾病的病因。随着分子遗传学技术的发展，这类疾病的疾病谱在不断扩大。尽管此类疾病为罕见疾病，但在临床工作中也经常碰到。文中根据最近几年的研究进展，简述了多核苷酸重复扩展突变相关疾病的定义、分类、诊断与治疗新进展。

神经元核内包涵体病（neuronal intranuclear inclusion disease， NIID）是一种主要累及神经系统的罕见病，皮肤活组织检查作为筛查手段极大地提高了该病的诊断效能。最近国内外学者确定了NIID的致病突变为NOTCH2NLC基因的GGC重复扩展，同时发现该基因变异除了导致以发作性/进展性脑病、周围神经病和自主神经病等为主要表现的经典型NIID外，在少数阿尔茨海默病、帕金森综合征、多系统萎缩、特发性震颤等神经系统变性病患者中也检测到此基因变异。因此NIID疾病名称变更为NOTCH2NLC-相关重复扩展性疾病更为合适。我们对NIID的研究历程、病理改变特点、临床表型和辅助检查以及诊断和治疗新进展进行述评。

随着中国二孩政策的全面放开,高危妊娠日益增多,出生缺陷发生率也随之升高.除环境因素外,遗传因素是导致出生缺陷的另一常见原因,尤其是染色体异常.脆性X综合征是一种X染色体连锁不完全显性遗传疾病,发病率仅次于唐氏综合征,常表现为遗传性智力障碍和自闭症等多系统疾病.作为导致智力障碍的第二大原因,其主要由脆性X染色体智力低下基因1中三核苷酸重复序列(CGG)n结构扩展的动态突变,导致其编码的脆性X智能低下蛋白表达缺失或严重减少引起.脆性X综合征的诊断主要依靠临床表现和基因检测,目前尚无有效治疗方法,未来应进一步研究其靶向治疗.

目的 分析并确定佩梅样病(Pelizaeus-Merzbacher-like disease,PMLD)3个家系的临床及分子遗传学特点,为PMLD患者家庭提供准确的遗传咨询及产前检查打基础.方法 2010年5月至2013年3月北京大学第一医院儿科收集3个家系4例(P1-4) PMLD男性患儿及其家系成员临床资料,其中P1与P2为表型相似的同胞兄弟,进行临床特点分析:包括病史、体征、辅助检查特点;应用聚合酶链反应和DNA直接测序方法进行缝隙连接蛋白gamma-2基因(GJC2)与蛋白脂蛋白1基因(PLP1)突变检测,采用多重连接依赖的探针扩增技术(MLPA)检测PLP1重复突变,明确基因突变类型,进行分子遗传学特点分析.结果 1.临床特点:4例患儿均具有共济失调以及头颅磁共振成像(MRI)脑白质髓鞘化不良特点,P1-3主要于婴儿期发病,以眼球震颤为首发症状,均表现为精神运动发育落后、肌张力低下.P4于8岁7个月以手抖、听力下降发病,根据临床特征及头颅MRI表现P1-4均符合临床诊断PMLD.2.遗传学特点点:4例PMLD患儿共发现GJC2 5种核苷酸改变:c.579delC(p.Gly193fsX17)、c.1296_1297insG(p.Gly433fsX59)、c.735C＞A(p.Cvs245X)、c.689delG(p.Gly230AlafsX241)与c.1199C＞ A(p.Ala400Glu),均为国际上未报道的新突变. P1-3均为复合杂合突变致病,分别遗传自表型正常的父母;P4发现GJC2 c.1199C ＞A(p.Ala400Glu)纯合突变,表型正常P4之父为本位点的杂合改变,母亲在本位点为野生型.结论 本研究3个家系4例PMLD患儿临床表现均符合PMLD的特点,PMLD临床诊断成立.GJC2分析发现了5种突变均为国际上尚未报道的新突变,扩展了GJC2的突变谱.明确了PMLD 3个家系临床与分子遗传学特征,为准确的遗传咨询和进一步的产前诊断打下了基础.

亨廷顿病(HD)是一种典型的常染色体显性遗传的神经变性疾病,该病是由单基因HTT突变导致的遗传性疾病,IT15基因中胞嘧啶-腺嘌呤-鸟嘌呤(CAG)n重复拷贝的异常扩展是家系发生HD的发病基础.重复序列＞36次时发病,HD患者出现变异蛋白的累积和神经元死亡病理特征,伴随着行为、认知、精神方面的障碍.本文收集2017～2019年于内蒙古自治区人民医院神经内科就诊HD患者及部分家系成员的详细临床资料,探讨亨廷顿病家系中遗传规律和临床特征,绘制完整的家谱图,并对患者进行IT15基因CAG三核苷酸重复次数的检测,用于该病的基因诊断及症状前诊断.在两家系中确诊3例患者,致病CAG重复拷贝数≥40次.家系分析中发现,父系遗传有遗传早现现象.晚期HD患者存在较典型的临床表现,但早期症状多样且不典型,临床诊断困难,行为学改变,影像学检查有重要的参考价值,基因诊断可确诊该疾病.