腹膜后脂肪肉瘤（retroperitoneal liposarcoma，RPLPS）是一种间叶组织来源的罕见恶性肿瘤，复发率极高，无特异性临床表现，并且预后较差。RPLPS分为高分化（well-differentiated liposarcoma，WDLPS）、去分化（dedifferentiated liposarcoma，DDLPS）、黏液样和多形性亚型，并且具有多样化的基因组特性，其中WDLPS和DDLPS是RPLPS最常见的组织学亚型，两者均具有结构异常的染色体和12q13-15染色体区域MDM2基因的特征性扩增。大量研究表明MDM2是一种致癌基因，MDM2基因高拷贝扩增与患者的不良预后相关。因此，以MDM2作为WDLPS和DDLPS的治疗靶点，并开发多种靶向抑制MDM2的药物，对于分子导向的精准医学治疗为RPLPS患者带来更光明的应用前景。本文对MDM2的作用机制和相关靶向药物最新进展进行了总结，以期为靶向MDM2的RPLPS治疗提供新思路。

背景 H型高血压严重影响着人们的健康及生活质量,目前临床上治疗高血压主要根据患者症状和临床经验选择药物,降压效果不理想,急需探寻降压药物基因分布的多态性,为高血压患者进行个体化用药指导.目的探讨济南市社区H型高血压药物作用靶点基因多态性分布及叶酸联合维生素D的干预作用,为该地区开展高血压医防融合精准医疗提供参考依据.方法 2020 年 6 月—2022 年 6 月随机抽取山东省济南市槐荫区 20 家街道办事处社区卫生服务中心 200 例血压控制不佳的高血压患者为研究对象,治疗前首先进行 5 类常用抗高血压药物[利尿剂、β受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)、钙离子通道抑制剂(CCB)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)]相关高血压个体化用药基因位点的基因多态性检测.将患者随机分为基因导向治疗组(基因组)与基因导向协同叶酸、维生素D治疗组(基因导向组),每组 100 例.基因组根据检测的高血压基因作用位点的特点调整用药;基因导向组在基因组治疗方案的基础上同时服用叶酸、维生素D.干预初始(M0)、干预 3 个月(M3)、干预 6 个月(M6)时采集患者晨间未服用降压药物情况下坐位收缩压和舒张压.记录患者患病情况、不良反应发生情况、脑卒中发生情况,进行基因测序,检测血清同型半胱氨酸(Hcy)浓度.采用Pearson相关性分析或Spearman秩相关分析探究性别、年龄、收缩压、舒张压与Hcy的相关性.结果 研究对象性别(rs=-0.463)、收缩压(r=0.181)、舒张压(r=0.188)与Hcy水平有相关性(P<0.05).5 类抗高血压药物基因作用靶点中,与药物代谢酶基因多态性位点相关的分别是CYP3A5(A6986G)、CYP2C9(c.1075A>C)、CYP2D6(c.100C>T),与药物作用靶点敏感性基因多态性位点相关的是ADRB1、ACEI(I/D)、AGTR1、NPPA.基因组A6986G:CYP3A5*1/*1(AA)、ACEI(I/D):D/D、c.100 C>T:CYP2D6*1/*1(CC)患者M3、M6 舒张压低于M0,A6986G:CYP3A5a1/a3(AG)、ADRB1 c.1165 G>C:GG、c.1075 A>C:CYP2C9*1/*3(AC)、c.1075 A>C:CYP2C9*3/*3(CC)患者M6 舒张压低于M0,A6986G:CYP3A5*3/*3(GG)、ADRB1 c.1165 G>C:CC、ACEI(I/D):I/I、c.1075 A>C:CYP2C9*1/*1(AA)、AGTR1 c.1166 A>C:AA、NPPA T2238C:TT、c.100 C>T:CYP2D6*10/*10(TT)患者M3、M6 收缩压、舒张压低于M0,ADRB1 c.1165 G>C:GC、ACEI(I/D):I/D、c.100 C>T:CYP2D6*1/*10(CT)患者M6 收缩压低于M0,M3、M6 舒张压低于M0,差异有统计学意义(P<0.05).Hcy水平组间比较结果显示,M3、M6 基因导向组Hcy水平低于基因组,差异有统计学意义(P<0.05).组内比较结果显示,基因组M6 Hcy水平低于M0,基因导向组M3、M6 Hcy水平低于M0,M6 Hcy水平低于M3,差异有统计学意义(P<0.05).收缩压、舒张压组间比较结果显示,M3、M6 基因导向组收缩压、舒张压低于基因组,差异有统计学意义(P<0.05).组内比较结果显示,基因组、基因导向组M6 收缩压、舒张压低于M0,M6 收缩压低于M3,差异有统计学意义(P<0.05).结论 社区H型高血压患者中存在高血压药物相关基因多态性的表达差异,个体化用药效果显著;叶酸联合维生素D协同治疗更能显著降低H型高血压水平.

目的 分析非酒精性脂肪肝病(NAFLD)治疗研究现状、热点及发展趋势,为后续研究提供参考.方法 检索Web of Science数据库,收集建库起至2022年12月31日治疗NAFLD的相关文献,利用CiteSpace 6.1.R6构建可视化图谱,对作者、国家及机构进行合作网络分析,同时进行关键词共现、聚类和突现分析,分析其研究现状和热点.结果 共纳入文献3 882篇,发文量呈逐年增长的趋势.发文量排名前3位的国家为中国、美国和日本.发文量最多的作者是美国的Sanyal(37篇),发文量最多的机构是加州大学圣地亚哥分校(75篇).国外联系紧密的研究团队以大型随机对照试验(RCT)为主,对包括药物、生活方式等多种干预措施治疗NAFLD的有效性和安全性进行了评估;而国内研究以有效药用成分治疗NAFLD的基础研究为主,且以中医药为特色,相关的高质量大型RCT较少.关键词分析结果显示,各国研究以调控肝脏氧化应激和炎症、改善全身糖脂代谢平衡为主,除降糖药物外,作用于多种综合调控体内代谢稳态靶点的药物进入临床试验阶段,具有巨大的治疗潜力.结论 NAFLD治疗研究热度持续增长,并以调控全身代谢稳态靶点和相关药物为研究导向.作为研究主力,我国应加强与国际的交流,把握基础研究的趋势,重视临床研究的开展,不断挖掘传统中药的治疗潜力.

目的:了解瑞格列奈药物基因组学的研究进展,为瑞格列奈的临床个体化给药提供参考.方法:查阅近年来国内外相关文献,就瑞格列奈的药物基因组学的研究进行归纳和总结.结果:瑞格列奈相关的药物基因组学研究主要集中于药物代谢和转运相关基因、药物作用靶点和受体的编码基因、2型糖尿病(T2DM)易感基因等方面,其中KCNQ1、NeuroD1/BETA2、PAX4、NOS1AP、SLC30A8、IGF2BP2、UCP2、NAMPT为代表的T2DM易感基因对瑞格列奈药效学的影响是目前研究的重点.T2DM易感基因可能通过影响胰岛B细胞的增殖、腺苷三磷酸敏感性钾通道(KATP)和电压门控Ca2+通道的表达和活性以及胰岛素分泌,从而增加T2DM的易感性并影响药物治疗反应性.CYP2C8、CYP3A4、SLCO1B1和MDR1等与药物代谢和转运有关的基因多态性可能影响瑞格列奈的药-时曲线下面积、峰浓度、半衰期和清除率等,间接影响药物疗效和安全性.在开展药物基因组学研究时,还应根据不同种族的等位基因频率来选择基因多态性位点,以期获得更大的临床应用价值.结论:基因多态性是瑞格列奈治疗反应性个体差异的部分原因,有望通过基因导向的个体化治疗提高疗效、减少不良反应.

经典瞬时受体电位6型(TRPC6)通道是一类非选择性阳离子通道,参与神经元轴突生长锥导向、促进树突生长和兴奋性突触形成等生理过程.近年研究亦表明,TRPC6参与了诸多中枢神经系统(CNS)疾病的病理过程.本文主要介绍了TRPC6在神经系统中的生理功能及在CNS疾病如脑卒中、阿尔茨海默病和癫痫中的病理机制,及以其作为药物靶点的相关研究.总结和讨论了进一步研究中需要解决的问题,展望了以TRPC6作为靶点进行药物开发的前景.

阿尔茨海默病(AD)是一种多见于老年人的慢性神经系统变性疾病,给家庭和社会带来了沉重的负担.现有的AD治疗药物仅能短期内改善AD的症状,并不能有效阻止和逆转该病的进程.鉴于AD病因复杂,同时作用于多个AD相关靶点的单一化合物,即"多靶点导向药物"将是AD药物研发的重要方向.黄酮类化合物在自然界广泛存在,具有多种药理活性,值得进一步开发.根据公开发表的文献,对多靶点抗阿尔茨海默病药物黄酮类化合物进行了总结,以期为多靶点抗AD药物的研发提供重要理论依据.

慢性炎性反应与多种恶性肿瘤的发生密切相关,胃癌就是典型之一.肿瘤坏死因子α(TNF-α)在慢性炎性反应介导胃癌发生的过程中发挥了重要作用.TNF-α是具有多种功能的细胞因子,通过结合到受体上激活多条信号通路,调控炎性反应、免疫、细胞凋亡或存活.大量研究证实TNF-α参与了胃癌发生、细胞增殖、胃癌侵袭和转移、上皮间质转化、新生血管形成等多个病理过程,有望成为胃癌诊断和评估治疗预后的生物标志物,为胃癌治疗提供新的靶点.同时,TNF-α可作为治疗胃癌的药物,与具有胃癌导向的小分子肽联合应用发挥细胞毒性作用.现综述TNF-α对胃癌发生发展的影响,为胃癌预防和治疗提供新的思路.

Ⅰ型和Ⅱ型前列腺炎主要由病原体感染引起.慢性细菌性前列腺炎患者的临床分离株中,约85％具有形成生物膜的能力.生物膜能粘附于前列腺小管上皮细胞,显著减弱了抗生素治疗的效果,成为病原体持续存在和感染复发的重要原因.Ⅰ型前列腺炎应及早进行抗感染治疗.Ⅱ型前列腺炎应取前列腺液或前列腺按摩后尿液进行细菌培养,根据培养结果和药敏实验选择敏感抗生素.Ⅲ型前列腺炎的主要治疗目标是缓解疼痛、改善排尿和提高患者生活质量.由于III型前列腺炎临床表现的异质性,对患者的深入诊断和评估,对于合理用药和有效治疗非常重要.应以患者的症状为导向进行个体化、多模式治疗,以症状改善作为疗效评价的主要指标,避免只针对单一靶点或机制用药.

阿尔茨海默症(Alzheimer's disease,AD)是一种常见于老年人群的慢性、渐进性的神经退行性疾病.目前尚无有效的治疗药物,临床使用的单一靶点AD治疗药物仅能短期内局限性的改善AD症状,并不能有效地阻止和逆转该病的进程.鉴于AD复杂的网络病理特征,同时作用于多个AD相关靶点的单一化合物,即多靶点导向配体(multitarget-directed ligands,MTDLs)被认为是目前有效的治疗策略.卡巴拉汀是美国食品药品管理局批准的乙酰胆碱酯酶抑制剂,能显著地改善AD患者的认知功能和行为能力,氨基甲酸酯片段是其主要的药效团.现根据公开发表的文献,对基于卡巴拉汀的多靶点抗阿尔茨海默病药物的研究进行了综述,期望为多靶点抗AD药物研究提供借鉴.

目的:从分子水平探讨补肾壮筋汤延缓关节软骨退变的多靶点作用,为临床上"从本治痿"理论治疗骨关节炎做出药效学阐释.方法:利用分子对接、生物网络等计算机模拟平台,以与关节软骨退变相关的基质金属酶-1、基质金属酶-2、基质金属酶-3、基质金属酶-7、基质金属酶-8、基质金属酶-9、基质金属酶-11和基质金属酶-13为靶点,以其原配体建立活性位点,研究其与补肾壮筋汤分子集中化合物的相互作用,构建延缓关节软骨退变的补肾壮筋汤分子集化合物-靶点作用网络,分析补肾壮筋汤的作用特点.结果:从补肾壮筋汤分子集中虚拟筛选出106个潜在的活性化合物,主要为苷类化合物,其中,能作用1个靶点、2个靶点和＞2个靶点的化合物数目分别为33、40和33.所构建的化合物-靶点作用网络中,每个化合物的平均靶点数为2.3个,平均每个靶点与13.2个化合物相关联,且大部分化合物只能作用于少数的靶点,仅有3个化合物最多能作用于7个靶点.其化合物-靶点的作用关系曲线遵循幂函数p(k)=k-1.6429规律,体现补肾壮筋汤中化合物与靶点的作用具有"一对多,多对一"的非线性特点.结论:补肾壮筋汤延缓关节软骨退变存在多靶导向作用,主要是通过类似混杂药物的方式起到多靶作用.这为"从本治痿"理论治疗骨关节炎提供了解释,也为从补肾壮筋汤中寻找治疗骨关节炎的新型药物提供参考与借鉴.