综述类方开心散和定志小丸在化学成分上的差异以及在增强学习记忆、抗氧化、抗抑郁和抗阿尔茨海默病等方面的药理活性研究进展.通过查阅开心散和定志小丸的相关文献,对开心散和定志小丸的化学成分以及药理活性研究进行归纳.结果发现定志小丸是在开心散的基础上改变了药材配伍比例,导致药理活性发生改变;开心散和定志小丸都广泛用于抗抑郁、抗阿尔茨海默病、改善学习记忆能力、抗衰老以及抗疲劳等方面,但是二者发挥作用的机制不同.虽然开心散和定志小丸的化学成分以及药理活性研究取得了一定进展,但学者们多基于基础模型进行实验证明开心散和定志小丸的药理作用,对药效物质基础以及具体作用机制研究较少,有待进一步深入研究.

目的:分析郝万山教授治疗抑郁症的组方用药规律.方法:筛选 2015 年 5 月至 2020 年 1 月郝教授于北京中医药大学国医堂诊治的抑郁症病例,依据标准录入相关数据,应用中医传承辅助平台(V3.0)及SPSS 25.0,通过分析用药频次、四气五味、关联规则及聚类分析总结郝教授治疗抑郁症的组方用药规律.结果:筛选出符合标准的 495 个处方,涉及中药 170 味;中药频次前 3 位为陈皮、党参、石菖蒲;药性与药味以温、平及甘、辛、苦为主;高频药物组合前 3 位为"党参+陈皮""陈皮+石菖蒲""党参+石菖蒲";分析得到 30个药物组合关联规则;聚类分析得出 4 个核心聚类处方;常用经方有逍遥散,定志小丸等.结论:郝教授治疗抑郁症多从扶正气、宁心神、解郁结、化痰饮论治.

目的:研究抗抑郁中药定志小丸在抑郁动物模型和细胞模型上是否通过调控氧化还原系统干预5-羟色胺水平,进而发挥抗抑郁作用.方法:建立过氧化氢损伤的SH-SY5Y细胞、C6细胞和原代大鼠海马神经细胞模型,观察不同浓度定志小丸对细胞内MDA、ROS、SOD、CAT等水平的影响;建立慢性不可预知性应激大鼠模型,观察定志小丸对慢性不可预知性应激模型大鼠海马中5-HT的影响,及其对海马和血清中SOD和MDA水平的影响.结果:研究发现,100 μg·mL-1、200 μg·mL-1和500 μg·mL-1的定志小丸可显著升高SY5Y细胞和原代大鼠海马神经元细胞中SOD和CAT的活性,降低ROS水平和MDA含量(P ＜ 0.05);显著升高C6细胞中SOD活力,降低ROS和MDA的水平(P ＜ 0.05);定志小丸中剂量和高剂量可显著升高模型大鼠海马内5-HT水平及血清和海马中SOD活性,降低MDA含量(P ＜ 0.01).结论:定志小丸对氧化还原系统有较强的调控作用,可能是其发挥抗抑郁作用的作用机制之一.

该研究观察抗抑郁中药古方定志小丸(DZ)在体内外对miR-16表达水平的影响,从转录后调控的角度探索定志小丸升高5-羟色胺(5-HT)水平的机制.首先建立慢性不可预知中等强度温和刺激(CUMS)结合孤养抑郁大鼠模型,观察不同剂量定志小丸(600,300,150 mg·kg-1)给药3周后对抑郁大鼠行为学指标的影响,高效液相色谱法(HPLC)观察对海马5-羟色胺(5-HT)含量的影响,PCR和Western blot法观察定志小丸对CUMS大鼠海马miR-16及SERT表达水平的影响.并在体外培养的大鼠原代海马神经元细胞中观察定志小丸(10,100,200,500 mg·L-1)作用48 h后对miR-16沉默和皮质酮/谷氨酸损伤导致的细胞模型中miR-16及SERT mRNA表达水平的影响.结果显示,300,600 mg· kg-定志小丸可显著改善CUMS大鼠行为学评分,升高大鼠海马内5-HT的水平,同时能够升高大鼠海马区miR-16的表达,降低SERT的表达.同时,在大鼠原代海马神经元细胞中,100,200,500 mg·L-1定志小丸可显著升高miR-16沉默和皮质酮/谷氨酸损伤模型细胞中miR-16的表达水平,并显著降低上述造模引起的细胞内SERT表达水平的升高.综上,笔者认为定志小丸可能通过上调miR-16表达水平,释放其对靶基因SERT的抑制作用,抑制5-HT的重摄取,进而升高脑内5-HT的水平,发挥抗抑郁作用.

目的 分析郝万山教授治疗情志病用药规律,为该病临床治疗提供参考.方法 收集2015年11月-2018年3月郝教授于北京中医药大学国医堂中医门诊部治疗的情志病医案数据.采用Excel2010建立数据库并进行频次、剂量等描述性统计,采用Liquorice软件分层网络、加权点式互信息等数据挖掘方法分析核心药物组合、配伍规律等,采用Cytoscape3.6.0进行可视化展示.结果 纳入病例316例、340诊次,剔除水丸处方1诊次,共纳入处方339首.高频药物有陈皮(303次)、柴胡(302次)、炙甘草(297次)、法半夏(296次)、制远志(290次);核心处方有小柴胡汤、桂枝甘草汤、温胆汤、定志小丸等,组成药物包括法半夏、陈皮、制远志、炙甘草、柴胡、党参片、茯苓、炒酸枣仁、炒白芍、石菖蒲、桂枝、黄芩片、茯神、合欢皮、麸炒枳壳、竹茹等;加减用药组合有9组:炒栀子-淡豆豉、麦冬-五味子、生姜-延胡索、焦三仙、制巴戟天-酒萸肉、知母-川芎、黄连片-海螵蛸-紫苏叶-高良姜、枸杞子-女贞子,熟地黄-当归.配伍强度前5位的药物组合是龙骨-牡蛎、焦麦芽-焦山楂、炒酸枣仁-合欢皮、茯神-龙骨、茯神-牡蛎.结论 郝教授治疗情志病重视病证结合,以疏肝解郁、温少阳、化痰、宁神定志为核心治法,在核心处方基础上加减以调和五脏寒热与气血阴阳.

目的:探究使药石菖蒲对定志小丸中人参皂苷成分肠吸收的影响,从肠吸收角度揭示石菖蒲“佐使则有功”的科学内涵.方法:采用超高效液相色谱-串联质谱法(UPLC-MS/MS)测定大鼠样品中人参皂苷Rg1,Re,Rb1的浓度;通过大鼠在体肠灌流试验比较不同配伍方式下定志小丸中3种人参皂苷类成分肠吸收速率常数(Ka)与表观通透系数(Papp)的差异;通过大鼠外翻肠囊试验考察不同剂量石菖蒲挥发油及P-糖蛋白(P-gp)抑制剂维拉帕米对3种人参皂苷类成分累积吸收量的影响.结果:缺失石菖蒲条件下定志小丸中3种人参皂苷类成分的Papp均≤0.191×10-3 cm·min-1.与缺石菖蒲组相比,缺石菖蒲挥发油组的Ka和Papp无显著性差异,但定志小丸全方组的Ka提高了3.97～8.35倍,Papp提高了3.99～8.49倍;外翻肠囊研究表明定志小丸中石菖蒲挥发油能显著促进3种人参皂苷类成分在大鼠肠道的累积吸收量,但没有剂量依赖性.结论:石菖蒲挥发油可明显促进定志小丸中3种人参皂苷类成分的肠吸收,其促吸收机制可能与抑制P-gp有关.

笔者基于脾胃理论认为脾胃功能失和是“焦虑障碍”的核心病机.根据病程发展规律须辨证论治.病初起者多为脾胃虚损,或见气血亏虚、心脾两虚,宜补脾胃、益气血,代表方剂有归脾汤、定志小丸、补中益气汤等.中期者常兼脾胃、心、肝之阴火,需兼泻阴火以升阳,代表方剂有补脾胃泻阴火升阳汤、丹栀逍遥散、黄连温胆汤等;或杂痰湿、瘀血者,当健脾胃、祛痰湿、化瘀血,代表方剂有加减平胃散、十枣汤、当归芍药散、苍附导痰丸合佛手散等;调畅气机也是本期常用治法,如抑木扶土、通泻胃腑、舒降胆胃,代表方剂有逍遥散、承气类方、温胆汤等.久病者多见脾肾阳虚,则需温补脾肾,代表方剂有大补元煎.

目的 研究定志小丸有效成分中人参皂苷Rb3联合β-细辛醚对血管性痴呆模型小鼠的作用.方法 采用四血管阻断法建立血管性痴呆小鼠模型后,随机分为模型组、人参皂苷Rb3组(10 mg/kg)、β-细辛醚组(10 mg/kg)、人参皂苷Rb3联合β-细辛醚组(10 mg/kg +10 mg/kg)、盐酸多奈哌齐组(1 mg/kg)和LY294002组(1 mg/kg),每组10只.除假手术组(n=10)和模型组给予等量体积生理盐水,各组给药30 d,每天2次.采用ELISA法检测各组小鼠海马和血清中3-硝基酪氨酸(3-NT)、神经营养因子-3(NT-3)、聚腺苷酸二磷酸核糖基聚合酶1(PARP1)和醛糖还原酶(AR)的含量,采用HE法观察海马部位组织病理学的变化.结果 与假手术组比较,模型组的海马和血清中3-NT、NT-3、PARP1和AR含量显著增加(P＜0.01);与模型组比较,人参皂苷Rb3组、β-细辛醚组、人参皂苷Rb3联合β-细辛醚组和盐酸多奈哌齐组的海马和血清中3-NT、NT-3、PARP1和AR含量显著减少(P＜0.05),而LY294002组的海马和血清中3-NT、NT-3、PARP1和AR含量显著增加(P＜0.01);与人参皂苷Rb3组和3-细辛醚组比较,人参皂苷Rb3联合β-细辛醚组的海马和血清中3-NT、NT-3、PARP1和AR含量显著增加(P＜0.05),而盐酸多奈哌齐组的海马和血清中3-NT、NT-3、PARP1和AR含量显著减少(P＜0.05).除LY294002组,其他各给药组的海马组织病理损伤均有所减轻.结论 定志小丸有效成分中人参皂苷Rb3联合β-细辛醚具有一定神经保护作用,表现在可以减少血管性痴呆模型小鼠海马和血清中3-NT、NT-3、PARP1和AR含量,以及减缓海马组织损伤,而联合用药的作用优于单独给药组.

目的 比较《备急千金药方》定志小丸和《医门方》开心丸对慢性不可预知性温和应激抑郁模型(chronic unpredictable mild stress,CUMS)大鼠的影响及可能的作用机制.方法 建立CUMS大鼠模型,将大鼠随机分为正常组、模型组、定志小丸组、开心丸组,连续灌胃2周;通过体重、糖水偏嗜度、旷场实验评价两组药物抗抑郁作用,并测定各组大鼠海马和皮层中谷氨酸(glutamic acid,GLU)、γ-氨基丁酸(gama-aminobutyric acid,GABA)及血清下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA)轴递质、IL-1等细胞因子的含量变化,分析定志小丸和开心丸的化学成分差异.结果 定志小丸可明显增加CUMS大鼠的体重、糖水偏嗜度和旷场得分,降低大鼠海马和皮层中GLU含量,升高GABA含量,降低HPA轴递质,并调节血清细胞因子的水平.开心丸可升高大鼠海马和皮层中的GABA含量,降低血清细胞因子水平.结论 定志小丸具有明显的抗抑郁作用,开心丸在行为学实验中抗抑郁作用不明显.定志小丸的抗抑郁作用可能与调节中枢神经元氨基酸的分泌、逆转HPA轴功能的亢进、降低IL-1等细胞因子的免疫调节有关,组方的抗抑郁作用可能与人参皂苷等主要化学成分的含量密切相关.

基于代谢组学技术,依据阿尔茨海默病的氨基酸代谢、脂质代谢、神经递质类代谢、肠道菌群代谢、能量代谢等代谢途径,归纳整理定志小丸、补阳还五汤、开心散、恒清Ⅱ号方等5种中药复方,人参皂苷Re、丹参提取物、益智仁提取物、黑水缬草提取物、白藜芦醇、五味子木脂素、五味子多糖、蛇床子素、巴戟天低聚糖、灯盏花素等10种中药提取物,以及人参皂苷-远志皂苷1组中药药对在防治阿尔茨海默病中的代谢组学实验研究,以探究中药对阿尔茨海默病相关代谢标记物的调控作用,发现了色氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、胆固醇、花生四烯酸、神经鞘氨醇、溶血磷脂酰胆碱等多种与阿尔茨海默病相关的潜在代谢标记物.