异常血管新生是多种视网膜疾病的病理性标志。血管内皮生长因子（VEGF）主要调控内皮细胞的增生与迁移，VEGF受体2（VEGFR2）是介导这一作用的主要受体，下游信号的激活首先需要VEGF与VEGFR2结合，随后发生受体二聚体化和自磷酸化，阻断这一过程进而抑制新生血管的形成是一个非常具有吸引力的治疗策略。眼科临床目前应用的单克隆抗体和融合蛋白药物主要结合游离的VEGF，随着拮抗VEGFR2的大分子抗体和小分子酪氨酸激酶抑制剂的药物上市，有望进一步拓展至眼科领域。抗VEGFR2治疗虽是抑制新生血管的革命性方法，但目前尚无充足的临床证据。深入了解抗VEGFR2治疗视网膜新生血管疾病的应用现状及进展具有重要的临床意义。

小细胞肺癌(SCLC)属于恶性程度高的神经内分泌肿瘤，侵袭性强，可迅速进展，是肺癌的一种特殊类型。SCLC对放疗和化疗敏感，多年来，放化疗一直是SCLC的主要一线治疗手段，但治疗后极易耐药，因此抗血管生成治疗的研究受到关注。目前，抗血管生成药物主要聚焦于单克隆抗体(如贝伐单抗)、内源性血管生成抑制剂(如恩度)、抗血管生成融合蛋白(如阿柏西普)和小分子酪氨酸激酶抑制剂(如安罗替尼等)4类。但抗血管生成药物的研究和临床应用还存在一些瓶颈，探索更好的联合治疗方案和有效的双领域、多靶点药物是努力的正确方向。

糖尿病性黄斑水肿(DME)是糖尿病视网膜病变(DR)常见的严重并发症之一。2017年中国糖尿病患者人数已居全球首位，约有33.62%的DR患者同时患有DME，及时有效地治疗DME对改善患者的视觉质量和生活质量具有重要意义。近年来抗血管内皮生长因子(VEGF)药物和糖皮质激素的玻璃体内注射为DME的治疗开辟了新的途径。VEGF和胎盘生长因子(PGF)在DR/DME的发生和发展过程中具有协同作用，而抗VEGF药物阿柏西普可同时抑制2种细胞因子。研究表明，阿柏西普是一种人源化的VEGF受体融合蛋白，能够与所有类型的VEGF-A及PGF结合。相比单克隆抗体，阿柏西普的亲和力更强，对眼内VEGF的抑制时间更长，可有效改善视力，具有长期疗效，且总体安全性和耐受性良好。阿柏西普已由国家药品监督管理局批准上市，但其在应用过程中临床实践方案的制定仍存在一定困难。针对DME的发病机制以及阿柏西普的药理作用、治疗方案、剂量和安全性问题等，我国眼底病学家充分复习相关文献，对相关内容进行认真评估和分析讨论，并结合临床经验形成阿柏西普玻璃体内注射治疗DME中国专家共识和用药指导意见，为阿柏西普在中国DME治疗中的合理和规范使用提供参考。

目的:评价玻璃体腔注射抗血管内皮生长因子(VEGF)药物治疗湿性年龄相关性黄斑变性(wAMD)的复发情况及其影响因素。方法:采用病例对照研究，纳入2015年10月至2017年4月于空军军医大学西京医院眼科门诊行抗VEGF治疗的临床检查确诊为wAMD患者38例40眼。所有患眼均采用3＋按需治疗(PRN)的康柏西普或雷珠单抗注射液治疗方案，至少随访12个月。采用国际标准对数视力表检测患眼最佳矫正视力(BCVA)，同时行光相干断层扫描(OCT)检查视网膜形态学特征并测量黄斑中心凹视网膜厚度(CRT)。根据治疗后12个月随访期内是否出现复发分为复发组和非复发组，并采用多元Logistic回归分析影响复发的相关因素；观察完成负荷期治疗后1个月以及随访期末时术眼形态学和视力应答效果。结果:所有术眼在治疗后12个月的随访过程中均至少出现1次视网膜积液完全吸收，其中21眼wAMD复发，占52.5%；初次积液吸收时BCVA(LogMAR)值越低，wAMD复发风险越高[ OR＝16.70，95% CI＝1.22～100.00， P<0.05]。复发组平均接受治疗(5.8±2.3)次，明显多于未复发组的(3.5±1.4)次，差异有统计学意义( t＝3.64， P<0.05)；复发组和未复发组间治疗前后BCVA变化值比较差异无统计学意义( t＝-1.52， P>0.05)；复发组终末随访时平均BCVA(LogMAR)为0.73±0.34，较复发时的0.81±0.37明显改善，终末随访时CRT为(187.2±81.7)μm，较复发时的(234.2±74.5)μm明显降低，差异均有统计学意义( t＝2.14、2.62，均 P<0.05)。所有术眼中形态学应答良好者35眼，占87.5%；形态学应答不良者5眼，占12.5%，继续治疗(3.2±2.2)次后积液吸收。形态学应答良好眼在负荷期治疗后1个月时平均BCVA(LogMAR)较初次积液吸收时明显改善，差异有统计学意义( t＝-2.23， P<0.05)。术眼终末随访期CRT较治疗前明显变薄，差异有统计学意义( Z＝-4.62， P<0.01)。 结论:规范的抗VEGF药物治疗wAMD在短期内安全、有效，但仍具有较高的复发率。初次积液吸收时更好的BCVA是wAMD复发的危险因素。患者在治疗后需要长期随访以防复发。形态学应答良好患者视网膜初次积液吸收后仍需完成负荷期治疗以提高视力。

目的 建立过敏和类过敏叠加的RBL-2H3细胞和ICR小鼠动物模型,对注射用血塞通(冻干)(XST)的过敏与类过敏反应进行评价研究.方法 体外以RBL-2H3细胞的β-氨基己糖苷酶(β-Hex)和组胺释放率为评价指标,确定抗二硝基苯单克隆抗体(DNP-IgE)、DNP-牛血清白蛋白(BSA)的剂量及与C48/80(30 μg·mL-1)作用的最佳时间,筛选过敏和类过敏叠加模型的阳性条件,随后考察XST(4、8、16mg·mL-1)对细胞活力及与DNP-IgE/BSA叠加后对细胞脱颗粒的影响.体内以ICR小鼠为实验对象,以(类)过敏反应症状分值及血浆中免疫球蛋白E(IgE)、组胺、5-羟色胺、血管内皮生长因子A(VEGF-A)、末端补体复合物(SC5b-9)含量为评价指标,筛选卵蛋白(OVA,2.5、5.0、10.0 mg·kg-1)、C48/80(1、2、4 mg·kg-1)过敏-类过敏模型阳性条件,最后对XST(60、120、240 mg·kg-1)的致敏性及是否会产生过敏、类过敏反应进行评价.结果 体外细胞实验最终确定400 ng·mL-1的 DNP-IgE致敏后用50 ng·mL-1的DNP-BSA激发的同时与C48/80共同作用30 min作为过敏与类过敏叠加阳性组;16mg·mL-1的XST与DNP-IgE/BSA联合叠加时,与单给DNP-IgE/BSA或XST组比较均促进组胺和β-Hex的释放(P＜0.01).体内小鼠实验中5、10mg·kg-1的OVA均会使小鼠体内IgE显著升高,依据过敏样反应分值和小鼠血浆内组胺、VEGF-A和SC5b-9含量最终确定5 mg·kg-1 OVA与1 mg·kg-1 C48/80建立叠加模型,耳、肺及支气管组织中可见明显的水肿及炎性细胞浸润.单纯的XST不会对小鼠致敏,但是与OVA介导的过敏反应叠加后,与单给DNP-IgE/BSA或XST组比较,会显著提高血浆中内组胺、VEGF-A和SC5b-9水平(P＜0.05、0.01),与建立的过敏-类过敏叠加模型表现出较好地一致性.结论 体外体内实验均表明IgE介导的过敏反应和C48/80引起的类过敏反应会产生叠加作用,加剧过敏介质的释放和免疫反应程度.同时此模型的建立也验证了 XST存在过敏与类过敏叠加现象,该模型可为中药注射剂的临床前安全性评价及合理用药提供参考.

包括组蛋白乙酰化在内的染色质表观遗传修饰和肿瘤血管生成在建立免疫抑制性肿瘤微环境中起关键作用.我们在这项随机2期试验——CAPability-01中,探讨程序性细胞死亡蛋白-1(programmed cell death protein-1,PD-1)单克隆抗体信迪利单抗+组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase inhibitor,HDACi)西达本胺联合或不联合抗血管内皮生长因子(vascu-lar endothelial growth factor,VEGF)单克隆抗体贝伐珠单抗治疗不可切除的化疗难治性局部晚期或转移性微卫星稳定(micro-satellite stable,MSS)/错配修复正常(proficient mismatch repair,pMMR)型结直肠癌患者的潜在效能.本试验共有48例患者被随机分配至双药组(信迪利单抗+西达本胺,n=23)或三药组(信迪利单抗+西达本胺+贝伐珠单抗,n=25).结果显示,主要研究终点已达到——总体研究对象的第18周的无进展生存(progression-free survival,PFS)率(18wPFS率)为43.8%(21/48).次要研究终点的结果包括中位PFS期达3.7个月,总缓解率为29.2%(14/48),疾病控制率为56.3%(27/48),中位持续缓解时间达12.0个月,中位总生存时间数据尚不充分.与双药组相比,三药组的结果更优:18wPFS率更高(64.0%vs.21.7%,P=0.003),总缓解率更高(44.0%vs.13.0%,P=0.027)和中位PFS期更长(7.3个月 vs.1.5个月,P=0.006).在三药组和双药组中观察到最常见的与治疗相关的不良事件包括蛋白尿、血小板减少、中性粒细胞减少、贫血、白细胞减少和腹泻.共有2例与治疗相关的死亡病例(肝功能衰竭和肺炎).来自患者的bulk RNA测序数据分析结果表明,三药组合增强了CD8+T细胞浸润,诱导建立更具免疫活性的肿瘤微环境.我们的研究结果表明,联合应用PD-1抗体、HDACi和VEGF抗体是一种有前景的治疗MSS/pMMR型晚期结直肠癌患者的方案.ClinicalTrials.gov注册号:NCT04724239.

肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)的发生发展过程与肿瘤血管的形成密切相关.由血管内皮生长因子(VEGF)介导的血管生成是肿瘤产生免疫逃逸反应的主要驱动因素,VEGF与内皮细胞上血管内皮生长因子受体(vascular endothe-lial growth factor receptor2,VEGFR2)结合后,促进内皮细胞增殖和迁移,诱导肝癌发生血管改变,进而促进肝癌细胞生长.抗VEGF及其受体分子靶向药物是目前治疗肝癌的有效新手段.针对VEGF的单克隆抗体和靶向VEGF的小分子酪氨酸激酶抑制剂已显示出阻断其血管生成活性,缓解肿瘤微环境的抑制作用,最终达到消退肿瘤的作用.本文就VEGF/VEGFR抑制剂在肝癌治疗中的研究进展作一综述.

分子靶向治疗是转移性结直肠癌(mCRC)的主要治疗方法之一,联合化学疗法可使患者的总生存期(OS)、无进展生存期(PFS)显著获益.临床常用的分子靶向药物主要包括小分子信号传导抑制剂和大分子单克隆抗体.但靶向治疗后期产生的耐药问题成为临床上治疗的关键难题.研究表明,靶向药物耐药机制可能与多种因素相关,包括表皮生长因子受体(EGFR)、血管内皮生长因子(VEGF)、人表皮生长因子受体-2(HER2)等相关细胞信号通路异常以及肿瘤微环境改变等.近年来,研究发现中医药治疗在逆转靶向药物耐药方面颇有成效.因此,该文对CRC分子靶向治疗耐药机制以及中医药应对策略进行论述,并对逆转靶向耐药的中药及其有效成分进行探讨.

结直肠癌为全球第三大常见肿瘤,其发病率和死亡率呈逐年上升趋势[1].2018 年,结直肠癌占世界当年确诊肿瘤的 10.2％,当年 80 万人死于该疾病[2].2020 年,一年内发生 190 多万结直肠癌新病例和 93.5 万例死亡,约占癌症病例和死亡人数的十分之一[3].早期的结直肠癌患者大多可以通过根治性手术加术后化疗的方案获得良好的预后,然而相当部分患者在出现症状后首次就诊时,就已经被诊断为中晚期结直肠癌.尽管多学科疾病管理以及目前标准的全身治疗包括氟嘧啶为基础的化疗(chemotherapy,CT)加奥沙利铂和(或)伊立替康联合生物治疗(biotherapy,BT),和针对血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)或表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)的单克隆抗体等能够发挥一定作用,但转移性结直肠癌患者的预后仍然很差[4].在这种情况下,免疫疗法(immunotherapy,IT)的出现,为结直肠癌的治疗带来了新的契机.与传统疗法相比,免疫疗法通过激活人类免疫系统,使其识别肿瘤细胞并且杀灭肿瘤细胞与肿瘤组织,并防止正常细胞受到攻击.

目的:通过体外细胞实验和在体动物实验初步评价MIL60在眼局部应用的安全性.方法:常规培养人角膜上皮细胞,CCK8法体外检测MIL60抗体对角膜上皮细胞毒副作用.流式细胞仪检测MIL60对角膜上皮细胞的凋亡影响.正常SD大鼠结膜下注射MIL60抗体,观察眼部反应情况,通过裂隙灯显微镜检查、Draize的评分系统和病理切片等,分析结膜和角膜病理改变.建立SD大鼠角膜上皮缺损模型,结膜下注射MIL60抗体,观察角膜上皮愈合情况.结果:MIL60不影响角膜上皮细胞增殖,不促进角膜上皮细胞的凋亡.结膜下注射MIL60抗体后,大鼠角结膜和眼部其他各组织形态正常,组织学检查显示结构正常,未见炎症细胞浸润.结膜下注射MIL60不影响角膜上皮愈合.结论:MIL60结膜下应用安全性较好,不影响角膜上皮细胞正常功能.