小细胞肺癌(SCLC)属于恶性程度高的神经内分泌肿瘤，侵袭性强，可迅速进展，是肺癌的一种特殊类型。SCLC对放疗和化疗敏感，多年来，放化疗一直是SCLC的主要一线治疗手段，但治疗后极易耐药，因此抗血管生成治疗的研究受到关注。目前，抗血管生成药物主要聚焦于单克隆抗体(如贝伐单抗)、内源性血管生成抑制剂(如恩度)、抗血管生成融合蛋白(如阿柏西普)和小分子酪氨酸激酶抑制剂(如安罗替尼等)4类。但抗血管生成药物的研究和临床应用还存在一些瓶颈，探索更好的联合治疗方案和有效的双领域、多靶点药物是努力的正确方向。

目的:观察增生型糖尿病视网膜病变（PDR）患眼玻璃体中微粒水平，初步探讨微粒在PDR发病中的作用。方法:病例对照研究。2018年1~ 12月在天津医科大学总医院眼科确诊并接受玻璃体切割手术（PPV）治疗的PDR患者54例54只眼（PDR组）、非糖尿病视网膜病变患者20例20只眼（对照组）的玻璃体样本纳入研究。PDR组54只眼中，玻璃体积血（VH）、牵拉性视网膜脱离（TRD）、既往接受玻璃体腔注射药物治疗分别为42、21、17只眼。对照组20只眼中，特发性黄斑裂孔、特发性黄斑前膜、玻璃体黄斑牵拉综合征、晶状体完全脱位分别为6、6、2、6只眼。PDR组依据PDR分期、是否发生TRD分为未合并TRD组、合并TRD组，分别为33、21只眼。依据有无VH分为伴VH组、不伴VH组，分别为42、12只眼。根据PPV前3 d是否行玻璃体腔注射抗血管内皮生长因子（VEGF）药物治疗分为抗VEGF药物治疗组、未行抗VEGF药物治疗组，分别为17、37只眼。流式细胞仪检测玻璃体样本中视网膜光感受器细胞来源（RMP）、血小板来源（PMP）、内皮细胞来源（EMP）和膜表面表达磷脂酰丝氨酸（PS-MP）的水平。两组样本间比较采用 t检验，多组样本间比较采用单因素方差分析或Mann-Whitney检验。 结果:与对照组比较，PDR组患眼玻璃体中RMP水平显著降低，EMP、PMP水平显著升高，差异均有统计学意义（ t=-2.361、5.064、3.531， P＝0.018、<0.001、0.001）。两组患眼玻璃体中PS-MP水平比较，差异无统计学意义（ t=-1.617， P=0.110）。与未合并TRD组比较，合并TRD组患眼玻璃体中RMP、PMP水平显著升高，差异有统计学意义（ t=-2.221、-2.098， P=0.031、0.041）。抗VEGF药物治疗组患眼玻璃体中EMP水平显著低于未行抗VEGF药物治疗组，但仍高于对照组，差异有统计学意义（ Z=-2.430、-2.499， P=0.015、0.012 ）。不伴VH组患眼玻璃体中PMP水平显著高于伴VH组，差异有统计学意义（ t=-3.097， P=0.003 ）。 结论:PDR患者玻璃体中EMP、PMP水平升高，可能与视网膜微血管受损有关；手术前玻璃体腔注射抗VEGF药物可降低EMP水平；VH可能与PMP促凝作用有关。

目的:分析新型冠状病毒肺炎（COVID-19）疫情眼科相关研究热点。方法:以美国国立医学图书馆PubMed数据库为数据源，检索2020年1月1日至2022年2月22日美国医学索引Medline收录的COVID-19疫情眼科相关文献，语言类型限定为英文和中文，共检索到相关文献1 592篇。通过阅读文献标题及摘要，逐条审核文献内容，排除会议通知、编者按等类型文献及内容关联不强的文献，最终纳入文献1 547篇。采用书目共现分析系统BICOMB 2.02软件统计主要主题词/副主题词和去除副主题词后主要主题词出现频次，统计COVID-19疫情眼科相关研究发文量前十期刊的发文量；采用VosViewer 1.6.18软件进行合作者网络及主要主题词聚类分析，统计并记录COVID-19疫情眼科相关研究活跃作者发文情况及国家或地区分布。结果:1 547篇文献中，相关研究活跃学者主要来自印度、意大利、新加坡、西班牙等国家和中国香港地区等；发文量前十的期刊总计发文量617篇（39.88%，617/1 547 ）。高频主要主题词/副主题词主要集中于COVID-19、病毒性肺炎、冠状病毒感染、眼病的流行病学、并发症、防控、诊断、病毒学，严重急性呼吸道综合征冠状病毒2型、β冠状病毒分离与纯化，眼科教育、组织与管理，远程医疗，卫生保健的组织与管理，毛霉菌病诊断。去除副主题词后，高频主要主题词还包括结膜炎、眼眶疾病、视网膜疾病、视神经脊髓炎、视网膜静脉阻塞、近视等眼部疾病，多发性硬化、米勒费雪症候群等眼部相关系统性疾病，COVID-19治疗药物羟基氯喹、血管生成抑制剂，疫苗接种等。结论:COVID-19疫情眼科相关研究在全球范围内受到普遍关注，涉及眼前后节多种眼部疾病。COVID-19相关毛霉菌病、羟基氯喹与可能的视网膜毒性、疫苗接种后可能的眼部不良反应等研究也值得关注。

目的:观察并分析增生型糖尿病视网膜病变（PDR）患眼玻璃体腔注射康柏西普（IVC）治疗前后房水细胞因子变化及其相关性。方法:前瞻性临床研究。2019年3~12月于广州中医药大学第一附属医院眼科行IVC联合玻璃体切割手术（PPV）治疗的PDR患者36例42只眼（观察组）以及同期白内障手术患者27例31只眼（对照组）纳入研究。观察组患眼PPV前5~7 d行IVC治疗，IVC治疗中和二期PPV中分别抽取房水；对照组患眼于白内障手术中抽取房水。采用Luminex法检测两组患眼房水中VEGF-A、胎盘生长因子（PLGF）、血小板源性生长因子（PDGF）-AA、PDGF-BB、血管生成素样蛋白4 （ANGPTL4）、IL-6、IL-8、IL-1β、单核细胞趋化蛋白-1 （MCP-1）、细胞间黏附分子-1 （ICAM-1）、TNF-α细胞因子表达。正态分布数据，两独立样本比较采用独立样本 t检验；对非正态分布数据，两独立样本比较采用Wilcoxon秩和检验。相关性分析采用Spearman秩相关检验。 结果:IVC治疗前，观察组患眼房水中细胞因子VEGF-A、PLGF、PDGF-AA、ANGPTL4、IL-6、IL-8、MCP-1、ICAM-1浓度高于对照组，差异均有统计学意义（ P<0.05 ）。与IVC治疗前比较，IVC治疗后观察组患眼房水细胞因子VEGF-A浓度降低，ANGPTL4、IL-8浓度升高，差异均有统计学意义（ P<0.05）；IVC治疗前后房水细胞因子PLGF、PDGF-AA、PDGF-BB、IL-6、IL-1β、MCP-1、ICAM-1、TNF-α浓度差异无统计学意义（ P>0.05）。IVC治疗前房水细胞因子VEGF-A与PLGF、PDGF-AA、PDGF-BB、ANGPTL4、IL-6、IL-8、MCP-1、TNF-α均呈正相关（ P<0.05 ）。 结论:PDR患者PPV前IVC治疗可降低房水中VEGF-A浓度，提高ANGPTL4、IL-8浓度。

DNA损伤引发细胞启动一系列DNA损伤应答(DNA damage response,DDR),包括DNA损伤修复、细胞周期检查点激活、细胞周期阻滞、各种细胞内信号转导途径的活化和细胞凋亡等.DNA损伤修复(DNA damage repair)是细胞维持基因组稳定性的重要机制,于2015年获得诺贝尔化学奖.DNA损伤修复途径主要包括:碱基切除修复(base-excision repair,BER)、核苷酸切除修复(nucleotide excision repair,NER)、错配修复(mismatch repair,MMR)、同源重组(homologous recombi-nation,HR)和非同源末端连接(non-homologous end joining,NHEJ)等,分别在DNA单链断裂(sin-gle-strand break,SSB)或双链断裂(double-strand break,DSB)等损伤修复中发挥重要作用.DNA损伤修复缺陷与肿瘤发生发展密切相关,同时也是肿瘤治疗的重要靶点.DNA损伤修复通路的多聚ADP核糖聚合酶(poly-ADP-ribose polymerase,PARP)与乳腺癌易感基因BRCA1/2等存在合成致死(synthetic lethality)作用,使PARP抑制剂(PARP inhibitor,PARPi)成为第一个也是目前唯一上市的肿瘤治疗合成致死靶药.PARPi在卵巢癌及多种实体瘤治疗中疗效良好,使DNA损伤修复及相关DDR通路的合成致死靶药研发成为热点,其他在研靶点主要包括:共济失调毛细血管扩张突变蛋白(ataxia telangiectasia-mutated protein,ATM)、共济失调毛细血管扩张与 RAD3 相关蛋白(ataxia telangiectasia and Rad3 related protein,ATR)、DNA 依赖性蛋白质激酶催化亚单位(DNA-dependent protein kinase catalytic subunit,DNA-PKcs)、细胞周期检测点激酶 1(checkpoint kinase1,CHK1)、细胞周期检测点激酶2(checkpoint kinase 2,CHK2)、阻止有丝分裂的蛋白质激酶WEE1等.PARPi与其他DDR靶药、抗血管生成药物及免疫检查点抑制剂的联用,有可能成为克服PARPi耐药、提高疗效的有效手段和发展前景.本文针对DNA损伤修复及相关DDR通路的关键分子和潜在肿瘤治疗靶点进行综述,阐述了 DNA损伤修复相关通路的合成致死靶点研究及在卵巢癌的应用和前景,为基础研究及临床应用提供指导.

stefins属于Ⅰ型半胱氨酸蛋白酶抑制剂超家族成员,具有多种生物学功能活性:调控细胞内外蛋白水解的平衡,参与蛋白质的分解代谢,调控细胞增殖与凋亡,在细胞分化、感染与免疫、血管生成及肿瘤细胞侵袭和转移等方面也发挥着重要的生理功能.近年来在对stefins参与肿瘤发生发展的作用的研究中发现stefins对肿瘤的调控不仅源于stefins与组织蛋白酶(cathepsin)之间的相互影响,许多新的调控机制相继被报道.本文综述了 stefins对肿瘤发生发展的调控作用及其相关机制的研究进展,并总结了 stefins作为肿瘤生物标记物和预后监测指标的研究现状.

目的 探讨来曲唑诱导的多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)模型大鼠卵巢组织中血小板反应蛋白-1(TSP-1)的表达和意义及在体外对大鼠原代卵巢微血管内皮细胞迁移的影响.方法 将40只雌性SD大鼠随机分为对照组10 只,模型组30 只.模型组予来曲唑(1 mg/kg·d)连续灌胃21d建立PCOS大鼠模型,对照组予等剂量的羧甲基纤维素钠灌胃.造模成功后,模型组随机筛选10 只为治疗组.治疗组予TSP-1 溶液(2 mg/kg·d)腹腔注射,连续 21 d.检测各组血清性激素水平,观察大鼠卵巢形态学及组织学变化,蛋白质免疫印迹方法(Western Blot)检测卵巢组织中TSP-1 的表达,提取模型组大鼠原代卵巢微血管内皮细胞并进行体外培养,划痕实验检测TSP-1 对模型组大鼠卵巢微血管内皮细胞迁移的影响.结果 模型组与对照组比较,血清睾酮(T)、黄体生成素(LH)水平及LH/FSH比值升高(P<0.05),卵巢组织中TSP-1 表达水平降低(P<0.05).模型组大鼠卵巢呈多囊改变.治疗组与模型组比较,血清T、LH水平及LH/FSH比值降低,卵巢组织TSP-1 蛋白表达水平增加,卵巢形态学改善.在体外加入TSP-1 后,与未加入TSP-1 的卵巢微血管内皮细胞相比,细胞迁移率明显降低(P<0.05),且随TSP-1 浓度升高,迁移率明显降低(P<0.05);与加入TSP-1(100 ng/mL)细胞相比,加入TSP-1(100 ng/mL)+P38 MAPK通路抑制剂(SB203580)(5 μmol/L)的细胞迁移率明显增加(P<0.05).结论 在来曲唑诱导的PCOS模型大鼠卵巢组织中TSP-1 表达降低,腹腔注射外源性TSP-1 可在一定程度上改善PCOS大鼠的血清性激素水平和卵巢异常组织形态.在体外,TSP-1 可以抑制PCOS大鼠卵巢微血管内皮细胞迁移能力,且呈浓度依赖性,P38 MAPK通路可能在其中发挥作用.

目的 观察血管生成素1(Ang-1)通过LXRα调节THP-1源性泡沫细胞三磷酸腺苷结合盒转运体A1(ABCA1)、ABCG1表达和胆固醇流出.方法 160 nmol/L佛波酯诱导人THP-1单核细胞分化为巨噬细胞,50 mg/L氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)共孵育,使其荷脂形成泡沫细胞,常规体外培养细胞;实验分为对照组和Ang-1处理组;液体闪烁计数仪检测细胞胆固醇流出水平,高效液相色谱检测细胞内脂质成分,实时荧光定量PCR和Western blot检测ABCA1、ABCG1表达;LXRα激动剂T0901317或抑制剂GGPP分别处理THP-1源性泡沫细胞.结果 Ang-1显著抑制THP-1源性泡沫细胞胆固醇流出,下调ABCA1、ABCG1表达;LXRα激活剂拮抗Ang-1对AB-CA1、ABCG1表达及胆固醇流出的抑制作用.结论 Ang-1可能通过抑制LXRα表达,降低ABCA1和ABCG1表达水平,减少THP-1源性泡沫细胞内胆固醇流出.

目的 观察肌内皮缝隙连接(MEGJ)参与血管生成素-2(Ang2)调节缺氧血管平滑肌细胞(VSMCs)中诱导型一氧化氮合酶(iNOS)高表达和血管低反应性的机制,探讨其是否与cAMP-PKA途径有关.方法 采用大鼠血管内皮细胞(VECs)和VSMCs双面共培养模型,分别采用western blotting、phalloidin荧光法和染料Sulforhodamine B转运技术,观察缝隙连接蛋白43(CX43)亚型表达、MEGJ形成及通讯功能,同时检测VSMCs中iNOS表达,并利用FITC-BSA荧光透过率反映VSMCs收缩反应性.结果 在双面共培养模型中,PKA抑制剂H-89可削弱外源性Ang2作用下缺氧VSMCs的iNOS表达和VSMC收缩反应性(P<0.05);缺氧后VECs中cAMP浓度,以及PKA活性显著增高(P<0.05),其增高可被Ang2进一步增强,而被Tie2的SiRNA削弱(P<0.05).在双面共培养系统上腔(VECs面)给予cAMP和PKA抑制剂,均可显著抑制外源性Ang2作用下缺氧后增高的MEGJ中Cx43蛋白表达、MEGJ形成和通讯功能(P<0.05).结论 缺氧使VSMCs中iNOS表达增高和收缩性降低,是通过cAMP-PKA信号途径上调Cx43蛋白表达、MEGJ形成和通讯功能而实现的.

目的:观察肌内皮缝隙连接(MEGJ)是否通过传递环磷酸腺苷(cAMP)介导血管生成素2(Ang2)对血管平滑肌细胞(VSMCs)中诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的表达和血管低反应性的调节.方法:在双面共培养系统中培养大鼠血管内皮细胞(VECs)和VSMCs,并予以RNA干扰和缺氧等处理;采用Western blot技术检测VSMCs中iNOS的表达;通过检测FITC标记的牛血清白蛋白的荧光透过率反映VSMCs收缩反应性;采用Alexa Fluor 488-cAMP为示踪剂,观察cAMP从VECs到VSMCs的跨MEGJ转运.结果:在单独培养的VECs和VSMCs中,缺氧及Ang2处理后cAMP浓度均显著增高(P<0.05),但在VECs和VSMCs中的水平并不相同,在VECs中的水平显著高于VSMCs中的水平(P<0.05).在双面共培养系统中,VECs和VSMCs中cAMP的浓度差则明显降低,且VSMCs中增高的cAMP水平可被缝隙连接蛋白43(Cx43)小干扰RNA(siRNA)显著抑制(P<0.05).外源性Ang2作用下缺氧后荧光标记的Alexa Fluor 488-cAMP发生明显的从VECs到VSMCs的转运,且可被Cx43 siRNA显著抑制(P<0.05).在双面共培养系统的VECs和VSMCs侧给予cAMP抑制剂均可显著抑制外源性Ang2作用下缺氧VSMCs的iNOS高表达,改善VSMCs的收缩低反应性(P<0.05).结论:缺氧后Ang2可能通过Cx43,促进cAMP经MEGJ传递进入VSMCs,导致VSMCs的iNOS高表达和收缩低反应性.