目的 探讨保肺化纤方经转化生长因子(transforming growth factor,TGF)-β1/smad2/3、Wnt1/β-连环蛋白(catenin)信号通路减轻博来霉素(bleomycin,BLM)/PM2.5暴露诱导的特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)大鼠肺组织胶原沉积的作用机制.方法 SD大鼠随机分为对照(Control)组、BLM+PM2.5(Model)组、保肺化纤方(BHF)组、吡非尼酮(pirfenidone,PFD)组、XAV-939组、BHF+PFD组、BHF+XAV-939组.采用一次性气管内雾化BLM法制备IPF大鼠模型,大气PM2.5实时浓缩全身暴露和给予相应药物干预.检测大鼠肺功能,观察肺组织病理和胶原沉积;采用免疫组化技术检测肺组织Ⅰ、Ⅳ型胶原(collagen,COL)、TGF-β1、smad2/3、β-catenin蛋白水平;采用qPCR技术检测肺组织TGF-β1、smad2/3、Wnt1、β-catenin mRNA水平.结果 与Control组比较,Model组大鼠肺功能显著降低(P＜0.01),肺组织可见大量炎症细胞浸润,肺泡壁断裂、增厚,胶原沉积等肺纤维化特征性病理改变,肺组织胶原容积分数(collagen volume fraction,CVF)、COL Ⅰ、COL Ⅳ 蛋白及 TGF-β1、smad2/3、β-catenin 基因与蛋白表达均显著升高(P＜0.01);与Model组比较,各治疗组均有效改善大鼠肺组织病理改变,显著降低肺组织CVF及COL Ⅰ、COLⅣ、TGF-β1、smad2/3、β-catenin 蛋白表达水平(P＜0.05,P＜0.01),同时 BHF 组、BHF+PFD 组、BHF+XAV-939 组均能显著提高大鼠肺功能(P＜0.05,P＜0.01),明显下调肺组织TGF-β1、smad2/3、β-catenin基因表达水平(P＜0.01);与PFD组比较,BHF+PFD组大鼠肺组织COL Ⅰ、TGF-β1蛋白及smad2、β-catenin基因表达均显著降低(P＜0.05,P＜0.01);与XAV-939组比较,BHF+XAV-939组smad3基因表达显著降低(P＜0.01).结论 保肺化纤方可改善BLM/PM2.5诱导的IPF大鼠肺组织病理损伤,减少胶原沉积,提高肺功能,改善肺纤维化,其机制可能与下调TGF-β1/smad2/3、Wnt1/β-catenin 通路有关.

目的 观察乙磺酸尼达尼布软胶囊联合汉防己甲素片对结缔组织病相关肺间质纤维化患者肺功能和呼吸困难症状的影响.方法 将结缔组织病相关肺间质纤维化患者按队列法分为试验组和对照组.对照组根据患者情况给予糖皮质激素、免疫抑制药等基础治疗;试验组在对照组治疗的基础上,给予乙磺酸尼达尼布软胶囊每次100 mg,bid,口服+汉防己甲素片每次40 mg,tid,口服. 2组患者均治疗3个月.比较2组患者的临床疗效、呼吸困难严重程度[改良英国医学研究委员会呼吸困难量表(mMRC)及圣乔治呼吸问卷(SGRQ)]、肺功能指标、肺纤维化积分及血气分析指标,并评价安全性.结果 试验组和对照组均分别纳入42例.治疗后,试验组和对照组的总有效率分别为92.86％(39例/42例)和76.19％(32例/42例),在统计学上差异有统计意义(P＜0.05).治疗后,试验组和对照组的mMRC评分分别为(1.43±0.27)和(1.69±0.31)分,SGRQ评分分别为(46.51±4.39)和(51.08±4.76)分,第1秒用力呼气容积分别为(64.96±6.55)％和(58.67±5.01)％,纤维化积分分别为(1.12±0.14)和(1.26±0.18)分,动脉血氧分压分别为(80.31±7.03)和(75.02±6.94)mmHg,试验组的上述指标与对照组比较,在统计学上差异均有统计意义(均P＜0.05).试验组未出现药物不良反应,对照组药物不良反应主要有胃肠道不适,试验组和对照组的总药物不良反应发生率分别为0和2.38％,在统计学上差异无统计学意义(P＞0.05).结论 乙磺酸尼达尼布软胶囊联合汉防己甲素片治疗较基础治疗更能改善结缔组织病相关肺间质纤维化患者肺纤维化程度及呼吸困难程度、延缓患者肺功能下降.

目的:探讨术后急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)对特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)肺移植受者术后早期生存的影响。方法:回顾性分析2017年1月至2021年4月在南京医科大学附属无锡人民医院进行肺移植的275例IPF受者的临床资料，根据改善全球肾脏病预后组织(Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO)制定的AKI的诊断标准，将受者分为AKI组(169例)和非AKI组(106例)。分析比较两组受者术前、术中相关指标，并通过单因素及多因素Cox回归模型了解AKI对术后生存结局的影响。同时根据KDIGO将AKI分期，分别检验1期、2期、3期AKI对术后早期预后的影响。结果:全部275例IPF肺移植受者中术后发生AKI的受者169例(61.5%)，其中AKI 1期59例(34.9%)，AKI 2期54例(32.0%)，AKI 3期56例(33.1%)，未发生AKI的106例(38.5%)。受者性别、肌酐、6分钟步行试验、用力肺活量(forced vital capacity，FVC)、肺分配评分(lung allocation score，LAS)、氧合指数、N端脑钠肽前体(n-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-pro BNP)、激素使用、术中晶体输注量等在两组中的差异有统计学意义(均 P<0.05)。单因素分析发现AKI对IPF肺移植受者术后30 d、90 d、180 d和365 d的存活率均有影响( P<0.05)。多因素Cox回归校正相关协变量后，AKI 1期对受者术后1年存活率的影响均无统计学意义(均 P<0.05)。AKI 2、3期对术后30 d、90 d、180 d和365 d死亡风险的影响均有统计学意义(均 P>0.05)。 结论:AKI是IPF肺移植受者术后常见的并发症，其中AKI 2期和3期对移植受者术后早期生存的影响较大，AKI 1期与死亡率增加无关。

间质性肺疾病（ILD）是以肺间质炎症或纤维化为主要特征的一组异质性疾病。多种细胞因子及生长因子构成的复杂网络在ILD的发病机制中发挥重要作用，其中，Janus激酶（JAK）活性改变可激活下游信号转导和转录激活因子（STAT）信号通路，活化巨噬细胞，增加促炎和促纤维化因子释放，并促进成纤维细胞向肌成纤维细胞分化，参与ILD发生发展。JAK抑制剂（JAKi）可通过阻断JAK-STAT信号通路减轻肺部炎症和肺纤维化，有望用于治疗ILD。基础研究发现，托法替布可抑制次氯酸诱导的系统性硬化症相关ILD（SSc-ILD）小鼠的纤维化和炎症反应，而芦可替尼可改善SSc-ILD小鼠模型和博来霉素小鼠模型的肺纤维化程度。JAKi治疗特发性肺纤维化的临床试验正在进行中，但从目前的临床应用报道看，JAKi可能对多种结缔组织疾病相关ILD具有潜在的治疗效果，包括SSc-ILD、类风湿关节炎相关ILD，以及抗黑色素瘤分化相关基因5抗体阳性的皮肌炎相关ILD，但尚需高级别的临床试验来进一步证实。鉴于JAKi还有很强的抗炎作用，有望在纤维化性ILD急性加重、快速进展性ILD和抗肿瘤免疫治疗相关性ILD等同时具有明显的炎症反应的ILD中发挥积极作用。

肺纤维化为肺部疾病的终末期病理性改变，严重影响人体的呼吸功能。国内外研究表明，上皮间质转化（EMT）是肺纤维化发展过程中重要的中间阶段，定向调控EMT上下游多条作用路径，如转化生长因子-1的经典Smads通路、非Smads通路等，可有效遏制EMT进程，缓解肺纤维化病变。本文对以EMT为作用靶点，改善肺纤维化病理作用机制的主要研究成果进行综述，为进一步研发抗肺纤维化药物提供理论基础和研究方向。

目的:探讨特发性肺纤维化（IPF）合并肺动脉高压（PAH）肺移植患者术后早期死亡的危险因素。方法:采用回顾性队列研究方法，收集2017年1月至2020年12月在南京医科大学附属无锡人民医院进行肺移植的134例IPF合并PAH患者的临床资料。收集供体的性别、年龄、机械通气时间、冷缺血时间，受体的性别、年龄、体质量指数（BMI）、是否吸烟、是否合并高血压或糖尿病及其术前是否使用激素、平均肺动脉压（mPAP）、心脏超声检查和心功能、血肌酐（SCr）、N末端脑钠肽前体（NT-proBNP），以及手术方式、是否进行体外膜肺氧合（ECMO）、手术时间、血浆与红细胞输注比例等。绘制Kaplan-Meier生存曲线，分析患者肺移植术后30、60、180 d累积生存率；采用单因素及多因素Cox比例风险回归模型分析供体、受体及手术因素对受体肺移植术后早期生存的影响。结果:供体中以男性居多（80.6%），年龄≥35岁者占63.4%，机械通气时间<10 d者占80.6%，中位冷缺血时间465.00（369.25，556.25）min；受体中主要为男性（83.6%），年龄<65岁者占70.9%，大多数未合并高血压（75.4%）和糖尿病（67.9%），中位mPAP为36（30，43）mmHg（1 mmHg≈0.133 kPa）；单肺移植73例（54.5%）、双肺移植61例（45.5%）。134例IPF合并PAH肺移植患者术后30、60、180 d累积生存率分别为81.3%、76.9%、67.4%。单变量Cox比例风险回归分析显示，受体术前使用激素〔风险比（ HR）＝2.079，95%可信区间（95% CI）为1.048~4.128〕、mPAP≥35 mmHg（ HR＝2.136，95% CI为1.129~4.044）、NT-proBNP≥300 ng/L（ HR＝2.411，95% CI为1.323~4.392）、纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级Ⅲ~Ⅳ级（ HR＝3.021，95% CI为1.652~5.523）是IPF合并PAH肺移植患者术后早期死亡的主要危险因素（均 P<0.05）。多变量Cox比例风险回归分析显示，受体术前使用激素（模型一： HR＝2.072，95% CI为1.044~4.114， P＝0.037；模型二： HR＝2.098，95% CI为1.057~4.165， P＝0.034）、NT-proBNP≥300 ng/L（ HR＝2.246，95% CI为1.225~4.116， P＝0.009）及NYHA心功能分级Ⅲ~Ⅳ级（ HR＝2.771，95% CI为1.495~5.134， P＝0.001）是IPF合并PAH肺移植患者术后早期死亡的独立危险因素。 结论:受体术前使用激素、NT-proBNP≥300 ng/L、NYHA心功能分级Ⅲ~Ⅳ级是IPF合并PAH肺移植患者术后早期死亡的独立危险因素。对于这类人群应关注并优化其术前功能状态，术前减少受体激素使用量，改善心功能，可提高此类患者肺移植术后早期生存率。

趋化因子CXC配体12（CXCL12）-趋化因子CXC受体4（CXCR4）信号轴参与调控肝损伤修复和肝纤维化的发生与发展。急慢性肝损伤时，CXCL12表达上调，募集CXCR4阳性免疫细胞向肝脏迁移。CXCL12-CXCR4通路通过促进肝星状细胞的活化和增殖参与肝纤维化的发生。CXCR4小分子抑制剂的出现使该受体成为抗纤维化治疗的一个有吸引力的靶点。目前，CXCR4已经被尝试用于多种脏器纤维化包括肺纤维化、慢性胰腺炎等抗纤维化治疗的靶点。但是部分研究显示单纯阻断CXCL12/CXCR4轴并不能改善肝纤维化，甚至加重肝损伤。近年来随着CXCR12另一受体CXCR7的发现和认识，CXCR4促纤维化通路和CXCR7促再生通路在肝再生和肝纤维化中的相互制衡作用得以阐释。充分认识CXCL12-CXCR4/CXCR7通路在肝病中的调控机制，并据此开展靶向治疗研究，实现CXCR4和CXCR7的再平衡，有望成为肝纤维化治疗的新策略。

目的:探讨肺移植治疗终末期特发性肺纤维化合并扁平胸的临床特点及供受体匹配的研究进展。方法:患者女，40岁，以“间断咳嗽伴胸闷、气短2年，加重1个月”入院。38岁时被诊断为特发性肺纤维化，随着病情进展肺活量逐渐下降，胸廓逐渐扁平、膈肌逐渐上抬。回顾性分析其临床资料并进行文献复习。以“肺移植”和“扁平胸”为检索词检索中国知网及万方医学网中文文献数据库；以“lung transplantation”及“flat chest””为检索词检索PubMed数据库，检索时间截止到2022年7月。结果:2021年7月26日顺利为患者完成了同种异体序贯式双肺移植，术后分别于18、38 h成功撤除体外膜氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）和呼吸机，术后2周顺利出院。移植后患者胸壁扁平情况逐渐改善。目前肺移植术后1年，随访病情良好。检索到相关英文文献9篇，除外1篇综述文章外，其中5篇患者资料相对完善，共43例，男性22例，女性21例，年龄范围24~58岁；活体双侧肺叶移植11例，尸体双肺移植14例，尸体单肺移植18例。另外，尚有3篇文献对肺移植合并扁平胸患者进行初步探讨分析，未明确患者资料信息。结论:对于终末期限制性肺疾病合并获得性扁平胸同时接受肺移植的患者，可适当选择稍大的供肺；同时围术期进行强化肺康复运动训练，有助于逆转平胸、提高移植后肺功能。

目的:通过体内实验和体外实验探讨地高辛对博莱霉素诱导肺纤维化小鼠的作用及其可能机制。方法:①体内实验：将60只C57/BL6J小鼠按随机数字表法分为对照组、肺纤维化模型组（模型组）、吡非尼酮（300 mg/kg）组及地高辛1.0 mg/kg、0.2 mg/kg组，每组12只。一次性气管内滴注博莱霉素5 mg/kg制备小鼠肺纤维化模型；对照组给予等量无菌生理盐水。制模后次日起各组灌胃相应药物，每日1次，持续28 d；对照组及模型组给予等量生理盐水。处死小鼠取肺组织，检测肺系数；苏木素-伊红（HE）及Masson染色后，光镜下观察肺组织形态学和胶原变化；采用免疫组化法检测肺组织中肌成纤维细胞标志物α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）及细胞外基质（ECM）胶原蛋白（COL-Ⅰ、COL-Ⅲ）阳性表达；采用蛋白质免疫印迹试验（Western blotting）检测肺组织中ECM纤维连接蛋白（FN）、转化生长因子-β（TGF-β）及磷酸化Smad3（p-Smad3）的蛋白表达。②体外实验：体外培养人胚肺成纤维细胞（HFL-1），当细胞密度达到70%~90%时分为空白对照组、细胞活化模型组（模型组）、吡非尼酮（2.5 mmol/L）组及地高辛100 nmol/L、50 nmol/L组。给予相应药物处理3 h后，除空白对照组外，其余各组加入诱导剂TGF-β处理48 h制备细胞活化模型。Western blotting检测细胞中α-SMA、FN、p-Smad3蛋白表达及磷脂酰肌醇3激酶/丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（PI3K/Akt）通路蛋白PI3K、Akt的磷酸化（p-PI3K、p-Akt）水平。结果:①体内实验结果：与对照组比较，模型组小鼠肺泡结构破坏明显，大量炎症细胞浸润，肺间质内胶原沉积，且肺组织中ECM沉积增加，α-SMA、FN、TGF-β、p-Smad3的蛋白表达水平均显著升高，说明博莱霉素诱导小鼠肺纤维化模型制备成功。与模型组比较，地高辛可以显著抑制气道炎症、胶原纤维沉积，减少ECM沉积，降低α-SMA、FN、TGF-β、p-Smad3的蛋白表达，且效果优于吡非尼酮组，除FN外以地高辛1.0 mg/kg组效果更好〔α-SMA（ A值）：5.37±1.10比9.51±1.66，TGF-β蛋白（TGF-β/GAPDH）：0.09±0.04比0.33±0.23，p-Smad3蛋白（p-Smad3/GAPDH）：0.05±0.01比0.20±0.07，均 P<0.01〕。②体外实验结果：与空白对照组比较，模型组细胞FN、α-SMA、p-Smad3及PI3K/Akt信号蛋白表达均增加，表明TGF-β诱导的成纤维细胞活化模型建立成功。与模型组比较，地高辛可以显著抑制成纤维细胞活化，明显降低FN、α-SMA、p-Smad3及PI3K/Akt通路蛋白表达，且效果优于吡非尼酮组，其中以地高辛100 nmo/L组FN、α-SMA及p-Akt表达降低更为明显〔FN蛋白（FN/GAPDH）：0.21±0.15比0.88±0.22，α-SMA蛋白（α-SMA/GAPDH）：0.20±0.01比0.50±0.08，p-Akt蛋白（p-Akt/GAPDH）：0.30±0.01比0.65±0.10，均 P<0.01〕。 结论:地高辛对博莱霉素诱导的小鼠肺纤维化具有保护作用，其机制可能与调节PI3K/Akt信号通路抑制成纤维细胞活化有关，并呈一定剂量依赖性。

目的:研究艾拉莫德是否能够抑制TGF-β 1诱导的人肺成纤维细胞（HLFs）活化及胶原分泌。 方法:在体内，建立小鼠肺纤维化模型，分为3组：正常对照组、博莱霉素组和博莱霉素+艾拉莫德组，苏木精-伊红（HE）染色观察肺形态，马松染色观察肺内胶原积累程度，组织免疫荧光检测肺内肌成纤维细胞标志蛋白纤维连接蛋白（fibronectin）和平滑肌22蛋白（SM22），氯胺-T法检测肺组织羟脯氨酸含量。在体外，用原代人肺成纤维细胞（pHLFs）进行细胞实验评估艾拉莫德对TGF-β 1刺激的影响，分为4组：正常对照组、艾拉莫德组、TGF-β 1组、TGF-β 1+艾拉莫德组，流式细胞术检测细胞的凋亡情况，实时荧光定量（qRT）-PCR检测细胞Ⅰ型胶原蛋白和Ⅲ型胶原蛋白的mRNA表达水平，蛋白质印迹法和细胞免疫荧光检测细胞α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）、fibronectin、p-Smad2和p-Smad3以及转录辅助激活因子p300的蛋白水平。数据均采用单因素方差分析，两两比较用LSD- t检验或Kruskal-Wallis检验。 结果:羟脯氨酸含量：正常对照组为（0.552±0.075）μg/mg，博莱霉素组为（1.293±0.081）μg/mg，博莱霉素+艾拉莫德组（0.833±0.053）μg/mg （ F=169.672， P<0.01），艾拉莫德降低了小鼠肺组织羟脯氨酸含量，减少了肺内胶原积累，从而降低了博莱霉素诱导的肺纤维化程度，改善了小鼠肺部病理改变。在细胞实验中，艾拉莫德对细胞凋亡比例差异无统计学意义（ F=0.83， P=0.54）；Ⅰ型胶原蛋白mRNA相对表达量：正常对照组为（100.4±1.2），TGF-β 1组为（299.0±13.0），TGF-β 1+艾拉莫德组（202.5±7.0）（ F=468.7， P<0.01）；Ⅲ型胶原蛋白mRNA相对表达量：正常对照组为（99.8±1.9），TGF-β 1组为（350.6±8.0），TGF-β 1+艾拉莫德组（220.3±9.9）（ F=468.7， P<0.01）；α-SMA蛋白相对表达量：正常对照组为（0.193±0.038），TGF-β 1组为（0.530±0.061），TGF-β 1+艾拉莫德组为（0.410±0.065）（ F=35.620， P<0.01）；Fibronectin蛋白相对表达量：正常对照组为（0.200±0.020），TGF-β 1组为（0.700±0.020），TGF-β 1+艾拉莫德组为（0.410±0.066）（ F=123.326， P<0.01）；p-Smad3蛋白相对表达量：正常对照组为（0.120±0.020），TGF-β 1组为（0.573±0.586），TGF-β 1+艾拉莫德组为（0.327±0.252）（ F=92.987， P<0.01）；p300蛋白相对表达量：正常对照组为（0.180±0.055），TGF-β 1组为（0.923±0.025），TGF-β 1+艾拉莫德组（0.650±0.050）（ F=207.676， P<0.01）。艾拉莫德显著降低TGF-β 1诱导的Ⅰ型胶原蛋白和Ⅲ型胶原蛋白的mRNA表达水平，抑制α-SMA、Fibronectin、p300蛋白表达，以及Smad2、Smad3蛋白的磷酸化。 结论:艾拉莫德能够经Smad3/p300通路抑制TGF-β 1介导的人肺成纤维细胞活化及胶原分泌，它可能作为一种有效的抗纤维化药物用于延缓PF的进展。