目的 评估吸入制剂的空气动力学粒径分布(APSD),提高药品质量和安全有效性.方法 通过对不同国家药典收载的检测APSD的方法以及相关标准进行比较与总结,用多种计量学参数来表征APSD,通过微细粒子剂量的大小和在总收集剂量中所占的比例作为评估吸入产品的关键指标.结果 安德森撞击器(ACI)和新一代撞击器(NGI)是目前应用最广泛也是《美国药典》中所收载的方法,《中华人民共和国药典》又额外收载了玻璃二级撞击器,《欧洲药典》除以上3种装置外还收载了多级液体撞击器.空气动力学质量中值经(MMAD)是控制颗粒在肺部沉积位置的重要变量,几何标准偏差(GSD)表征的是药物颗粒粒度分布曲线形状,越接近于1说明粒度分布越窄.有效数据分析(EDA)中大粒子质量(LPM)与小粒子质量(SPM)的比值以及撞击粒子总质量(ISM)可检测APSD的变化.药物微粒的大小及分布很大程度上决定了粒子在呼吸系统中的沉积部位和沉积量,进而影响药物的疗效.所以若使吸入制剂中的活性药物成分(API)能够经由呼吸系统递送至肺,其气溶胶的空气动力学粒径应在1～5μm.结论 合适的测试方法能够保证吸入产品的质量、安全性和有效性,合理的给药剂量和药物颗粒大小是决定吸入制剂性能的关键指标.不断改进细颗粒的测试方法,深入研究体内外的相关性,能够为吸入产品的进一步研究与开发创造有利条件.

目的 以马来酸茚达特罗、布地奈德和异丙托溴铵为模型药物,建立一种测定吸入药物溶出度的方法,探索吸入药物的溶出规律.方法 制备样品,用改进的桨装置法(USP溶出度测定第五法)进行溶出实验;在一定的时间点取样,HPLC测定药物浓度;对样品分散方法、溶出介质和载药膜等进行优化,测定了不同性质的吸入药物,并对溶出曲线建模.结果 建立了模拟药物在呼吸道溶出的改良桨装置法,确定使用新一代级联撞击器收集样品,确定溶出参数为:150 mL溶出介质(250 mL溶出杯)、4.5 cm表面皿(4.7 cm载药膜和4.7 cm筛网)、2％吐温80-PBS溶出介质、玻璃纤维载药膜、双层载药膜、载药膜固定方式(拉平筛网)和取样时间(3 h).威布尔模型适合拟合3种不同溶解度的药物(r2 ＞0.999 1).结论 该溶出测定方法简便易行、重现性好,可适用于吸入药物的溶出度测定;吸入药物具有符合威布尔模型的溶出规律.

空气动力学粒径分布(APSD)是吸入制剂体外质量评价的重要检测项目,级联撞击器法是国际公认的气溶胶APSD测定方法,并且已被多国药典收载.其通过体外模拟气溶胶经过呼吸道到达肺部不同部位的沉积情况,对吸入制剂的研究开发具有重要的指导意义.综述了目前国内外药典收载的双级液体撞击器、多级液体撞击器、马普尔-米勒撞击器、安德森级联撞击器、新一代撞击器等撞击器的主要结构以及应用情况.

目的:采用不同的级联撞击器测定沙美特罗替卡松粉雾剂的空气动力学粒度分布,比较并评价不同方法的测定结果.方法:分别采用双级撞击器(twin stage impactor,TSI)、安德森撞击器(Andersen cascade impactor,ACI)和新一代药用撞击器(next generation pharmaceutical impactor,NGI)测定了沙美特罗替卡松粉吸入剂的粉雾剂空气动力学粒径分布,并用软件计算微细粒子剂量(fine particle dose,FPD)、质量中值空气动力学直径(mass median aerodynamic diameter,MMAD)及几何标准偏差(geometric standard deviation,GSD)等参数结果.结果:TSI操作简单,能快速获得空气动力学直径小于6.4 μm的细颗粒药物剂量,但获得的药物颗粒的空气动力学粒度大小分布并不精准;ACI和NGI均既能获得空气动力学直径在不同大小范围内的细颗粒药物剂量,又能获得药物颗粒相对全面的空气动力学粒度大小分布,ACI各级间的药物颗粒损耗高于NGI.结论:与TSI相比,ACI和NGI在评价沙美特罗替卡松粉吸入剂的体外雾化特性时更为完善.

目的 通过考察溶液型和混悬型吸入气雾剂在不同条件下的递送剂量和空气动力学粒径分布,研究环境温度、环境湿度以及样品罐体温度对药物制剂特性的影响,为确定制剂配方、确定药品说明书和指导临床用药提供依据.方法 分别在环境温度(18℃、22 ～ 25℃、32℃)、环境湿度[(30±5)％、(50±5)％、(80±5)％]、样品罐体温度(5℃、22～25℃、40℃)的条件下,采用DUSA管法及新一代级联撞击器(new generation impactor,NGI)测试溶液型异丙托溴铵吸入气雾剂(ipratropium bromide,IPT)和混悬型布地奈德(budesonide,BUD)的递送剂量及空气动力学粒径分布.结果 环境温度、环境湿度、样品罐体温度对2种类型的吸入气雾剂(metered dose inhaler,MDI)的递送剂量均无明显影响.环境温度对其微细粒子分数(fine particle fraction,FPF)无明显影响,其结果差异不具有统计学意义(P＞0.05);但环境湿度及样品罐体温度有显著影响,与低(30％)及中(50％)环境湿度相比,高环境湿度(80％)条件下得到的FPF分别减少了17.94％和13.69％ (BUD)、12.74％和9.03％(IPT) (P ＜0.05),RH 30％与RH 50％结果均无显著差异;与样品罐体常温(22～25℃)及高温(40℃)相比,样品罐体温度在低温(5℃)下测得的FPF分别减小了22.80％和21.86％ (BUD)、26.55％和26.85％(IPT),结果具有极显著差异(P＜0.01);样品罐体常温与高温间均无显著差异.结论 在进行吸入气雾剂制剂特性检查时,应尽可能控制环境的温湿度(22～25℃、RH 50％)和样品罐体温度(室温22 ～25℃),也提示低温贮存的MDI在使用前应恢复至室温.

目的 通过雾化微细粒子空气动力学特性测定和小鼠经口鼻雾化吸入毒性研究,评估喜炎平注射液雾化吸入可行性,为其临床应用提供参考.方法 采用新一代级联撞击器和雾化器系统(采用2种雾化器,压缩空气雾化器和超声雾化器,测算药物雾化吸入空气动力学直径(MMAD)、几何标准偏差(GSD)、微细粒子分数(FPF),并采用呼吸模拟器测定喜炎平注射液雾化吸入的递送总量和递送速率.采用inExpose吸入染毒暴露系统,小鼠经口鼻吸入喜炎平注射液低、中、高剂量(25、50、125 mg/kg,是临床等效剂量的3、6、15倍)连续4周,停药恢复2周,吸入正常空气为对照组.观察小鼠一般状态,每组动物在给药期结束和恢复期结束各处死10只,雌雄各半.小鼠处死前取血,检测血液学指标、血清生化指标;动物均乙醚吸入麻醉后进行尸体剖检,原位观察组织外观,重点观察其口腔黏膜、鼻中隔黏膜、气管及肺部;剖取主要脏器——脑、肝、脾、肾、心、肺,进行脏器系数检测;取左肺进行HE染色,观察组织病理学变化.结果 喜炎平注射液可以雾化吸入肺部(支气管、细支气管)并有一定比例在肺部沉降存留,儿童、成人模式下递送总量、递送速率依次增加.吸入刺激性结果显示,试验期间未观察到动物死亡和咳呛等刺激性异常表现;与对照组比较,喜炎平注射液各剂量组动物血液学指标、血清生化、脏器系数、主要组织检查、肺部组织病理学均无显著改变.结论 在体外雾化吸入模拟条件下,喜炎平注射液可吸入肺部(支气管、细支气管),并有一定比例在肺部沉降存留;连续吸入4周对小鼠呼吸道黏膜和肺部无显著刺激性和病理学改变,初步认为其雾化吸入给药是安全可行的.

目的:空气动力学粒径分布(aerodynamic particle size distribution,APSD)的首选测定方法是级联撞击器法(cascade impactor,CI),新一代撞击器(next generation impactor,NGI)是诸多CI中较新的仪器,已被收载在各国药典中,但由于方法的操作繁琐等问题,在方法学验证过程中仍存在诸多问题.本文对建立的CI测定方法进行系统验证,以减少CI方法的变异性,可用于吸入制剂的质量控制.方法:采用NGI对盐酸氨溴索吸入溶液的APSD进行测定,采用HPLC法测定各层级药物含量,采用CITDS软件计算空气动力学相关统计参数,方法学内容包括HPLC方法的建立、NGI雾化时间的确定、二次夹带现象考察、流速耐用性、器壁损失测定、仪器校验及泄漏测试、回收率、稀释液的影响、重复性和中间精密度、实验温湿度等.结果:采用的HPLC方法可用于盐酸氨溴索含量测定;APSD雾化时间确定为1 min;仪器的器壁损失不大于雾化总药量的2％;仪器进行校验,未检出泄露现象;总回收率均>95.0％;稀释液的来源对APSD的结果无影响;平行测定的重复性和中间精密度良好,在实验室环境中(20℃ ～25℃)温度对实验结果无影响;不同湿度条件下(30％和50％)测得结果有一定影响;该方法适用于盐酸氨溴索吸入溶液的APSD测定.结论:本文采用NGI仪器,建立盐酸氨溴索吸入溶液的APSD测定方法,并进行系统验证,证明该方法的精密度及回收率良好,变异性较小,为APSD测定方法的建立和验证提供参考和依据,可用于吸入制剂的质量控制.

不同撞击器尽管设计原理类似,但由于内部结构不同,对相同产品的评价结果常常有差异.本研究尝试探究3种不同撞击器在不同吸气体积下对1种载体型粉雾剂(DPI)体外评价结果的差异及原因,同时讨论3种撞击器在DPI体内外相关性研究中的适用性.以微粉化马来酸氯苯那敏与载体乳糖颗粒的混合物作为处方模型,Breezhaler?为分散装置;在60 L/min吸气流速下,采用快速筛分撞击器(FSI)、安德森级联撞击器(ACI)和新一代撞击器(NGI)分别在5种吸气体积(0.5、1、2、4和5L)下对该DPI模型进行体外测试.结果表明,FSI、ACI和NGI能准确评价DPI药物递送表现的吸气体积阈值分别为1、2和2L.此外,在吸气体积小于2 L的条件下,FSI的评价结果更趋近于制剂处方经Breezhaler?递送后的实际分散情况,而ACI的评价结果更能表现颗粒分布的全貌.当吸气体积不小于2 L时,NGI得到的微细颗粒沉积总量与FSI基本一致,而与ACI存在较大差异,这可能与ACI固有结构所造成的级间损失有关.本研究为不同撞击器在DPI体外评价和可能的体内外相关性模型建立中的选择和应用提供了参考.