慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)常使用干扰素、核苷(酸)或核苷(酸)类似物等药物进行治疗，虽然可以有效抑制病毒复制，但存在无法彻底清除病毒、长期使用副作用大以及产生耐药性等问题。针对乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)、尤其是针对乙型肝炎表面抗原(hepatitis B surface antigen，HBsAg)的单克隆抗体具有良好的病毒中和能力，在相关动物模型上能有效抑制HBV的复制，展现出了治疗或辅助治疗CHB的潜力。本文就处于临床研发阶段或临床前研发阶段的治疗性抗HBV单克隆抗体药物研发进行综述，旨在为CHB的治疗提供新的参考。

直接抗病毒药物（DAAs），是治疗慢性乙型肝炎的重要手段。DAAs能直接干扰病毒的感染复制过程，减少子代病毒产率，继而影响体内乙型肝炎病毒（HBV）的两种动态平衡，即肝细胞中病毒复制-循环中病毒衰减之间的平衡，共价闭合环状DNA（cccDNA）池补充-cccDNA衰减之间的平衡。现有核苷（酸）类似物足以影响第一种平衡，却难以撼动第二种平衡。因此，靶向HBV感染复制的不同环节，开发新型DAAs十分必要。现从cccDNA池补充-cccDNA衰减这一平衡的两个方面，探讨近期DAAs研发的主要进展。

目的:探讨柔肝化纤颗粒联合核苷类抗病毒药物对乙型肝炎失代偿期肝硬化患者肝肾功能、门静脉系统血流动力学、血管活性、抗病毒指标及对天冬氨酸氨基转移酶-血小板比值指数（aspartate aminotransferase-platelet ratio index，APRI）的影响。方法:采用病例对照研究方法，收集2017年6月至2019年12月于唐山市传染病院和华北理工大学附属医院住院的乙型肝炎失代偿期肝硬化患者150例。应用计算机随机数字法分为对照组和观察组，每组各75例。对照组给予常规护肝和抗病毒治疗；观察组在对照组治疗的基础上加用柔肝化纤颗粒。观察两组患者的肝肾功能、门静脉系统血流动力学、血管活性、抗病毒指标及对APRI的变化。计量资料的两组间比较采用独立样本 t检验，同组间治疗前后比较采用配对 t检验，计数资料采用 χ2检验。 结果:两组患者性别、年龄、肝硬化病程、肝功能Child分级、治疗前各项指标基数资料比较差异均无统计学意义（均 P>0.05）。治疗后两组患者丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）、门静脉内径（diameter of portal vein，Dpv）、脾静脉内径（diameter of splenic vein，Dsv）、内皮素1、一氧化氮、胰高血糖素（glucagon，GLA）、APRI均较治疗前降低；组间比较，观察组ALT（51.60±15.97）U/L、AST（62.65±26.28）U/L、尿素氮（10.25±1.65）mmol/L、肌酐（78.54±14.09）μmol/L、Dpv（10.20±1.10）mm、Dsv（8.08±0.68）mm、内皮素1（31.93±6.35）ng/L、一氧化氮（41.38±8.06）μg/L、GLA（69.54±12.14）mg/L、APRI 3.14±1.35明显低于对照组［（97.49±30.87）U/L、（96.03±25.63）U/L、（17.49±2.55）mmol/L、（116.43±22.77）μmol/L、（13.42±1.26）mm、（10.44±0.83）mm、（44.34±11.88）ng/L、（63.47±15.50）μg/L、（107.11±25.29）mg/L、5.91±1.93］，差异均有统计学意义（ t值分别为11.43、7.87、20.64、12.26、16.62、18.99、7.98、10.96、11.60、10.23，均 P<0.05）。治疗后两组患者白蛋白、门静脉血流速度（portal vein velocity，Vpv）、脾静脉血流速度（velocity of splenic vein blood flow，Vsv）均较治疗前升高，但对照组治疗前后Vsv比较差异无统计学意义（ t=0.51， P=0.613）；组间比较，观察组白蛋白（39.42±7.35）/L、Vpv（25.72±4.06）cm/s、Vsv（24.22±6.15）cm/s明显高于对照组［（34.66±7.95）g/L、（19.38±3.46）cm/s、（19.54±5.88）cm/s］，差异均有统计学意义（ t值分别为3.81、10.28、4.76，均 P<0.05）。治疗后观察组总有效率［96.00%（72/75）与86.67%（65/75）， χ2=4.13， P=0.042］、HBV DNA转阴率［76.00%（57/75）与58.67%（44/75）， χ2=5.12， P=0.024］、HBeAg转阴率［50.67%（38/75）与30.67%（23/75）， χ2=6.22， P=0.013］、HBeAg/HBeAb血清转换［28.00%（21/75）与13.33%（10/75）， χ2=4.92， P=0.027］高于对照组，差异均有统计学意义；HBsAg转阴率［8.00%（6/75）与5.33%（4/75）， χ2=0.43， P=0.513］高于对照组，但差异无统计学意义（ P>0.05）。 结论:柔肝化纤颗粒联合核苷类抗病毒药物对乙型肝炎失代偿期肝硬化患者疗效显著，改善肝肾功能、肝纤维化和门静脉系统血流动力学，增加血管活性功能，降低乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）DNA载量、HBV复制，降低APRI、TLR-4、TGF-β1水平，提高机体免疫状态。

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染可以导致严重的肝脏疾病，是肝纤维化、肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)病死率高的主要原因。尽管已经拥有有效的疫苗，但三联乙肝疫苗的全球覆盖率为84%，未达100%，现有感染人数与新增人数仍然很多。目前主要的抗HBV药物为核苷/核苷酸类似物(nucleotide analogues，NAs)以及干扰素(interferon，IFN)。但二者对病毒持续存在的根本因素——共价、闭合、环状DNA分子(covalently closed circular DNA，cccDNA)无效，故现有的抗病毒药物并不能彻底治愈HBV感染。HBV的新型治疗方法可以通过靶向cccDNA而使其失效，为治愈慢性HBV感染带来了希望。文章对当前新型治疗方法中研究较多的RNA干扰、基因编辑和表观遗传修饰方法在治疗HBV感染中的作用和新发展进行概述。

乙型肝炎病毒（HBV）DNA整合发生于HBV复制的逆转录过程中，在HBV感染的早期即已发生并伴随整个病程。整合HBV DNA不利于临床治愈目标的达成，亦增加了发生肝癌的风险。理论上，核苷（酸）类似物可以减少新双链线性DNA合成，但对已存在HBV整合的肝细胞无清除功能，故血清HBV DNA阴转的患者仍存在发展为肝癌的风险；而干扰素作为一种免疫调节药物，不仅可以抑制病毒复制，还可以抑制甚至清除既存的携带整合HBV DNA片段的克隆性扩增肝细胞。然而，目前核苷（酸）类似物与干扰素治疗对HBV DNA整合影响的研究尚少，亟需开展大样本的的临床研究来进一步明确。

目的:分析可能影响慢性HBV感染者逆转录酶（RT）区变异的危险因素。方法:回顾性收集2016年1月1日至2016年12月31日于天津市第二人民医院门诊和住院行HBV RT变异基因检测的慢性HBV感染者678例，其中诊断符合慢性乙型肝炎者417例，肝硬化219例，原发性肝癌患者42例。未使用任何抗病毒治疗者268例，曾用抗病毒治疗停药6个月及以上者138例，持续抗病毒治疗者272例。HBV基因分型及RT区变异位点采用直接测序法检测。对可能影响HBV RT区耐药基因变异的危险因素，包括年龄、基因型、抗病毒药物选择以及用药时间、HBV感染情况、生物化学指标等进行单因素分析，筛选出独立危险因素。结果:678例HBV感染者中有290例检测出RT区变异（42.8%），其中，预存耐药率为6.72%，经治患者耐药变异率为23.19%。持续抗病毒治疗者耐药变异率为66.18%。抗病毒治疗1~5年的慢性HBV患者发生基因突变的比例最高为27.14%。对可能导致HBV变异的因素进行logistic回归分析结果显示，高龄、初治时核苷类药物的选择及用药时间等是影响HBV RT区变异的主要因素。结论:丙氨酸转氨酶异常程度、HBV基因型、HBV DNA定量水平不是耐药变异的主要影响因素。年龄超过60岁、长期使用低耐药屏障的核苷类药物为HBV耐药发生高风险人群，应加强HBV耐药监测。

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)是全球性的公共卫生威胁，肝硬化和肝细胞癌是致患者死亡的2个主要并发症。虽然核苷(酸)类似物的广泛使用降低了这些并发症的发生率和患者的病死率，但在功能性治愈方面仍收效甚微。随着技术的进步与发展，CHB的治疗策略研究取得了丰硕成果，这些策略分为感染相关治疗策略和免疫相关治疗策略，前者靶向病毒的生命周期，在病毒进入、基因转录、蛋白质翻译、核衣壳组装、病毒释放等环节发挥作用，后者靶向宿主的免疫应答，在细胞免疫应答、体液免疫应答、固有免疫应答等环节发挥作用。现从以上两个方面对这些最新成果进行回顾和展望。

作为在临床一线长期从事乙型肝炎诊疗的专科医师，我们亲身经历了乙型肝炎治疗理念发展变化的全过程：从"对症治疗"进展至"病因治疗"（抗病毒治疗）；抗乙型肝炎病毒（HBV）药物，从单一的普通干扰素发展到多种核苷（酸）类似物和聚乙二醇干扰素，特别是高效、高耐药屏障的恩替卡韦（ETV）、富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）、富马酸丙酚替诺福韦（TAF）和艾米替诺福韦（TMF）等核苷（酸）类似物的广泛应用，HBV抑制的疗效满意，大多数经过抗病毒治疗的慢性乙型肝炎（CHB）患者病情得到有效控制、肝功能持续正常，肝纤维化逆转者亦屡见不鲜，发展至肝癌的患者显著减少。即使是乙型肝炎肝硬化患者，抗病毒治疗后的预后亦明显改善。

慢性乙型肝炎患者如果没有得到及时有效的抗病毒治疗，最终都将发展为肝硬化和/或肝细胞癌（HCC）。接受核苷（酸）类似物（NAs）治疗可有效抑制乙型肝炎病毒（HBV）复制，改善肝组织炎症和纤维化，阻止或延缓疾病进展，大大降低HBV相关HCC发生。然而在临床上常常可以发现，一些长期口服NAs治疗的患者，尽管HBV得到了有效抑制，仍然可以发生HCC，这种现象引起了广泛的关注和讨论。现将围绕NAs有效抑制HBV复制的同时，可以明显降低HCC发生，还是仍然可以发生HCC？以及NAs治疗后发生HCC可能的原因，包括药物的种类、治疗时机、病毒学不完全应答等方面进行讨论，帮助临床医生更加精准地实施抗病毒治疗，进一步降低HBV相关HCC。

核苷（酸）类似物（NAs）是最常用的慢性乙型肝炎（CHB）抗病毒治疗药物，但其很难使患者HBsAg消失。近年的一些研究发现，小部分HBeAg阴性CHB患者在NAs停药后可继发血清HBsAg阴转（即功能性治愈或临床治愈），并据此提出“停药-治愈”（stop-to-cure）策略。尽管机制尚未完全阐明，目前已知的停药后血清HBsAg阴转相关因素包括乙型肝炎病毒（HBV）基因型、NAs疗程长短、停药时的HBsAg和HBV RNA水平及人种差异等。本文特就HBeAg阴性CHB患者的最佳停药时机、预测停药复发的潜在标志物及停药-治愈的可能机制进行讨论，并对再治疗时机等提出建议。