目的:探讨柔肝化纤颗粒联合核苷类抗病毒药物对乙型肝炎失代偿期肝硬化患者肝肾功能、门静脉系统血流动力学、血管活性、抗病毒指标及对天冬氨酸氨基转移酶-血小板比值指数（aspartate aminotransferase-platelet ratio index，APRI）的影响。方法:采用病例对照研究方法，收集2017年6月至2019年12月于唐山市传染病院和华北理工大学附属医院住院的乙型肝炎失代偿期肝硬化患者150例。应用计算机随机数字法分为对照组和观察组，每组各75例。对照组给予常规护肝和抗病毒治疗；观察组在对照组治疗的基础上加用柔肝化纤颗粒。观察两组患者的肝肾功能、门静脉系统血流动力学、血管活性、抗病毒指标及对APRI的变化。计量资料的两组间比较采用独立样本 t检验，同组间治疗前后比较采用配对 t检验，计数资料采用 χ2检验。 结果:两组患者性别、年龄、肝硬化病程、肝功能Child分级、治疗前各项指标基数资料比较差异均无统计学意义（均 P>0.05）。治疗后两组患者丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）、门静脉内径（diameter of portal vein，Dpv）、脾静脉内径（diameter of splenic vein，Dsv）、内皮素1、一氧化氮、胰高血糖素（glucagon，GLA）、APRI均较治疗前降低；组间比较，观察组ALT（51.60±15.97）U/L、AST（62.65±26.28）U/L、尿素氮（10.25±1.65）mmol/L、肌酐（78.54±14.09）μmol/L、Dpv（10.20±1.10）mm、Dsv（8.08±0.68）mm、内皮素1（31.93±6.35）ng/L、一氧化氮（41.38±8.06）μg/L、GLA（69.54±12.14）mg/L、APRI 3.14±1.35明显低于对照组［（97.49±30.87）U/L、（96.03±25.63）U/L、（17.49±2.55）mmol/L、（116.43±22.77）μmol/L、（13.42±1.26）mm、（10.44±0.83）mm、（44.34±11.88）ng/L、（63.47±15.50）μg/L、（107.11±25.29）mg/L、5.91±1.93］，差异均有统计学意义（ t值分别为11.43、7.87、20.64、12.26、16.62、18.99、7.98、10.96、11.60、10.23，均 P<0.05）。治疗后两组患者白蛋白、门静脉血流速度（portal vein velocity，Vpv）、脾静脉血流速度（velocity of splenic vein blood flow，Vsv）均较治疗前升高，但对照组治疗前后Vsv比较差异无统计学意义（ t=0.51， P=0.613）；组间比较，观察组白蛋白（39.42±7.35）/L、Vpv（25.72±4.06）cm/s、Vsv（24.22±6.15）cm/s明显高于对照组［（34.66±7.95）g/L、（19.38±3.46）cm/s、（19.54±5.88）cm/s］，差异均有统计学意义（ t值分别为3.81、10.28、4.76，均 P<0.05）。治疗后观察组总有效率［96.00%（72/75）与86.67%（65/75）， χ2=4.13， P=0.042］、HBV DNA转阴率［76.00%（57/75）与58.67%（44/75）， χ2=5.12， P=0.024］、HBeAg转阴率［50.67%（38/75）与30.67%（23/75）， χ2=6.22， P=0.013］、HBeAg/HBeAb血清转换［28.00%（21/75）与13.33%（10/75）， χ2=4.92， P=0.027］高于对照组，差异均有统计学意义；HBsAg转阴率［8.00%（6/75）与5.33%（4/75）， χ2=0.43， P=0.513］高于对照组，但差异无统计学意义（ P>0.05）。 结论:柔肝化纤颗粒联合核苷类抗病毒药物对乙型肝炎失代偿期肝硬化患者疗效显著，改善肝肾功能、肝纤维化和门静脉系统血流动力学，增加血管活性功能，降低乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）DNA载量、HBV复制，降低APRI、TLR-4、TGF-β1水平，提高机体免疫状态。

目的 基于miR-135a/FOXO1/PINK1通路探讨柔肝化纤颗粒通过调控线粒体自噬来抑制肝星状细胞活化与增殖的影响及其机制.方法 HSC-T6分为空白组、H2O2组、miR-135a-NC组、miR-135a-mimic组、miR-135a-in-hibitor-NC+H2O2组、miR-135a-inhibitor+H2O2组、柔肝化纤颗粒含药血清对照组、H2O2+含药血清对照组、H2O2+含药血清组、H2O2+含药血清+miR-135a-NC组及H2O2+含药血清+miR-135a-mimic组.分别采用Real-time PCR、Western Blot、ELISA 及流式细胞术检测 miR-135a、FOXO1、PINK1、Parkin、LC3 Ⅱ、Smad2、p-Smad2、转化生长因子-β1(transforming growth factor beta 1,TGF-β1)、NF-κB p65、p-NF-κB p65、α-SMA、Ⅰ 型胶原、Ⅲ型胶原、TNF-α表达及线粒体膜电位、活性氧(reactive oxygen species,ROS)生成.结果 给予H2O2及过表达miR-135a可显著上调HSC-T6 miR-135a、α-SMA、Ⅰ 型胶原、Ⅲ 型胶原、p-Smad2、TGF-β1、p-NF-κB p65、TNF-α 表达及 ROS 生成(P＜0.01);下调FOXO1、PINK1、Parkin、LC3 Ⅱ表达与线粒体膜电位(P＜0.01).给予柔肝化纤颗粒及抑制miR-135a表达可显著下调 HSC-T6 miR-135a、α-SMA、Ⅰ 型胶原、Ⅲ 型胶原、p-Smad2、TGF-β1、p-NF-κB p65、TNF-α 表达及ROS生成(P＜0.01);上调FOXO1、PINK1、Parkin、LC3 Ⅱ表达与线粒体膜电位(P＜0.01).给予柔肝化纤颗粒同时过表达miR-135a可抑制柔肝化纤颗粒对HSC-T6的影响(P＜0.01).结论 线粒体自噬可抑制HSC-T6活化,其机制与线粒体自噬抑制ROS生成,进而抑制TGF-β1/Smad2通路及炎症反应有关;柔肝化纤颗粒亦可抑制HSC-T6活化,其机制与柔肝化纤颗粒抑制miR-135a表达,活化FOXO1/PINK1通路,从而促进线粒体自噬有关.

基于"肝肾同源"学说,从理论基础与病因病机出发,探讨该学说与柔肝化纤颗粒的相关性,并总结相关的临床研究,提出在其学说基础上需要进一步分析和阐明的机制问题,旨在为"肝肾同源"学说指导临床治疗慢性肝病提供一定的理论参考依据和更全面的治疗方法.

背景:中药复方柔肝化纤颗粒已证明能显著改善慢性肝炎、肝硬化患者的临床症状,但其能否多途径、多靶点、多环节改善肝脏微循环尚不明确.目的:构建肝纤维化大鼠模型,观察中药复方柔肝化纤颗粒全方及不同拆方组合对模型大鼠肝脏微循环障碍失衡的影响及差异.方法:采用CCl4复合因素造模方法复制肝纤维化大鼠模型,在第4周造模结束后将建模成功的大鼠随机为6组:模型组、大黄蟅虫丸组,柔肝化纤颗粒组1:柔肝化纤颗粒全方灌胃;柔肝化纤颗粒组2:予补肾养肝方灌胃;柔肝化纤颗粒组3:予益气健脾方灌胃;柔肝化纤颗粒组4:予化痰解毒方与活血化瘀、软坚散结方灌胃;同时设正常对照组进行对比,各组分别按0.1 mL/kg灌胃给予相应的药液,1次/d,共给药12周.结果与结论:①光学显微镜下观察,模型组肝间质出现广泛纤维组织增生,将正常肝小叶分割成大小不等的肝细胞团(即假小叶形成),说明肝纤维化模型大鼠造模成功;②与正常对照组比较,各组大鼠血清一氧化氮及内皮素1水平明显偏高,且肝硬化程度越高,一氧化氮及内皮素1水平增高越明显(P<0.01),而肝动脉始增时间、肝静脉始增时间的缩短越明显(P<0.05或P<0.01);③与模型组比较,各用药组血清一氧化氮及内皮素1水平均有不同程度的降低(P<0.01),各用药组肝动脉始增时间、肝静脉始增时间均有不同程度的延长(P<0.01);④与黄蟅虫丸组相比,柔肝化纤全方组的一氧化氮及内皮素1水平均显著降低(P<0.05或P<0.01),肝静脉始增时间较黄蟅虫丸组延长(P<0.01);⑤结果说明,实验成功复制了肝纤维化模型大鼠,采用中药复方柔肝化纤颗粒全方干预治疗后,能够调节模型大鼠肝脏微血管的流速,促进肝脏微循环的血流灌注量,有助于延缓肝纤维化的进展,其机制可能主要通过降低血清一氧化氮及内皮素1水平有关.

目的:观察柔肝化纤颗粒联合骨髓间充质干细胞(MSCs)移植治疗乙肝肝硬化的疗效.方法:将90例乙肝肝硬化患者按随机数字表法分为A组(西医内科综合治疗组)、B组(MSCs移植组)、C组(MSCs移植联合柔肝化纤颗粒组).检测患者治疗前后肝功能、凝血酶原(PT)、HBV DNA载量、表观扩散系数(ADC值)及Child-Pugh.结果:治疗后3组患者谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)、总胆红素(TBIL)、PT水平均低于治疗前,白蛋白(ALB)高于治疗前,且C组患者治疗后AST、ALT、TBIL、PT均低于A组、B组(P＜0.05);治疗后3组HBV DNA载量显著下降,且C组治疗后HBV DNA载量低于A组、B组(P＜0.05);治疗后3组Child-Pugh评分低于治疗前,且C组治疗后Child-Pugh评分低于A组、B组(P＜0.05);3组患者治疗后ADC均高于治疗前(P＜0.05),且C组患者治疗后ADC高于A组、B组(P＜0.05).C组总有效率高于A组、B组,B组总有效率高于A组,差异均有统计学意义(P＜0.05).结论:柔肝化纤颗粒联合骨髓间充质干细胞移植治疗乙肝肝硬化能明显改善肝功能、肝硬化程度、凝血功能,并提高临床疗效.

目的 观察阿德福韦酯联合柔肝化纤颗粒治疗慢性乙型肝炎病毒(HBV)肝硬化患者的临床效果.方法 选取2017年3月～2019年3月广西中医药大学第一附属医院确诊为慢性乙型肝炎肝硬化患者100例,按随机数字表法将其分为对照组和治疗组,每组50例.对照组采用单纯阿德福韦酯治疗,治疗组在对照组的基础上加用柔肝化纤颗粒治疗,共治疗6个月.观察两组患者治疗前后临床症状、肝功能、肝纤维化4项、肝脏B超及HBV-DNA、乙型肝炎e抗原(HBeAg)和乙型肝炎e抗体(HBeAb)的含量.结果 两组患者治疗后中医证候积分均优于治疗前,且治疗组优于同期对照组(P＜0.05);治疗后两组肝功能指标[天冬氨酸氨基转移酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)、总胆红素(TBIL)]、肝纤维化指标[血清透明质酸(HA)、层粘连蛋白(LN)、Ⅲ型前胶原肽(PCⅢ)、4型胶原(Ⅳ-C)]、门静脉内径、脾脏厚度均较治疗前显著下降(均P＜ 0.05),且与对照组比较,治疗组下降程度更为明显(P＜0.05);治疗后,治疗组HBV-DNA阴转率、HBeAg阴转率、HBeAg/HBeAb血清转换测定值均高于对照组,但两组比较差异无统计学意义(P＞0.05).结论 阿德福韦酯联合柔肝化纤颗粒治疗慢性乙型肝炎肝硬化比单用阿德福韦酯疗效更显著,值得临床推广.

目的 观察壮方柔肝化纤颗粒治疗肝肾阴虚型乙肝肝硬化腹水的效果.方法 选取2017年2月～2019年2月于广西中医药大学第一附属医院及广西国际壮医医院肝病科确诊为肝肾阴虚型乙肝肝硬化腹水患者70例,按随机数字表法将其分为对照组和观察组,每组35例.对照组采取内科常规治疗,观察组在对照组的基础上采用壮方柔肝化纤颗粒.比较两组治疗后的总有效率及治疗前后的中医证候积分、肝功能指标、体重、腹围及24 h尿量.结果 观察组的临床总有效率高于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05).两组治疗后的黄疸、食欲减退、腹胀腹泻、肝脾肿大积分均低于治疗前,且观察组低于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05).两组治疗后的谷草转氨酶、谷丙转氨酶、总胆红素水平均低于治疗前,白蛋白水平高于治疗前,且观察组改善较对照组显著,差异有统计学意义(p＜0.05).与治疗前比较,两组治疗后体重降低,腹围减小,24 h尿量增加,且观察组改善较对照组显著,差异有统计学意义(p＜0.05).结论 壮方柔肝化纤颗粒治疗肝肾阴虚型乙肝肝硬化腹水能明显提高患者的治疗效果,改善肝功能及生存质量,值得借鉴.

目的 探讨壮方柔肝化纤颗粒联合自体骨髓干细胞治疗乙肝患者肝纤维化、炎症因子及外周血中T淋巴细胞的影响及意义.方法 采用随机数字表法,将2017年4月～2019年4月确诊为乙肝肝纤维化患者68例,分为治疗组和对照组,每组34例.对照组给予自体骨髓间质干细胞移植,治疗组在对照组的基础上加用柔肝化纤颗粒,疗程为6个月.观察两组的总有效率;中医证候积分;肝纤维化指标、门静脉宽度、脾脏厚度;炎症因子及外周血T细胞的变化.结果 治疗后两组相比,治疗组临床总有效率明显高于对照组(P＜0.05);治疗组患者肝纤维化指标下降幅度较对照组显著(P＜0.05);治疗组患者门静脉宽度、脾脏厚度较对照组下降显著(P＜0.05);治疗组炎症因子(TNF-α、IL-6、IL-8)水平均明显低于对照组,IL-10高于对照组(P＜0.05);外周血T细胞(CD3+、CD4+、CD4+/CD8+)均升高、CD8+显著下降(P＜0.05).结论 壮方柔肝化纤颗粒联合自体骨髓干细胞在治疗乙肝肝纤维化具有显著的临床疗效,包括改善肝纤维化指标、门静脉宽度、脾脏厚度、炎症因子等方面,并且能提高患者机体免疫应答,值得临床借鉴.

目的 观察抗病毒、抗炎、抗纤维化("三抗")对乙型肝炎肝衰竭生存者的疗效.方法 选取2016年1月—2018年1月在广西国际壮医医院脾胃肝病科及广西中医药大学第一附属医院肝病中心、广西梧州市藤县中医医院确诊的乙型肝炎肝衰竭生存者240例,采用随机数字表法按1:1:2原则分为A组(单纯抗病毒治疗,n=60)、B组(抗病毒联合复方益肝灵胶囊,n=60)和C组("三抗"联合治疗即抗病毒联合复方益肝灵胶囊、柔肝化纤颗粒,n=120).分析三组治疗前后生物化学应答、肝纤维化指标,HBeAg、HBeAb、HBeAg/Ab转化率及肝组织评分的变化.结果 治疗12、24个月后,三组生物化学应答指标谷丙转氨酶(ALT)、总胆红素(TBil)均低于入组时,白蛋白(ALB)、胆碱酯酶(CHE)、凝血酶原(PTA)均高于入组时,且三组间生物化学应答指标比较,差异均有统计学意义(均P<0.05),且C组ALT、TBil低于A、B组,ALB、CHE、PTA高于A、B组(P<0.05);治疗12、24个月后透明质酸(HA)、层黏蛋白(LN)、Ⅳ型胶原(ⅣC)、Ⅲ型前胶原(PCⅢ)均低于入组时,且三组间血清肝纤维化指标比较,差异均有统计学意义(均P<0.05),且C组HA、LN、ⅣC、PCⅢ低于A、B组(P<0.05).各组治疗后HBeAg/Ab转换低于治疗前(P<0.05),且C组低于A、B组(P<0.05);在度过危险期的56例患者中C组和A、B组治疗前肝组织学评分比较,差异无统计学意义(P>0.05),治疗后的炎症和肝纤维化SSS总分均低于治疗前,且C组低于A、B组(P<0.05).结论 "三抗"联合治疗乙型肝炎肝衰竭生存者能明显改善肝功能、肝脏炎症、肝纤维化及抑制病毒复制,并提高总治疗效率和生存质量.

目的 研究柔肝化纤颗粒促进骨髓来源间充质干细胞(BMSC)向肝脏归巢的作用及其机制.方法 动物实验部分,大鼠分为肝纤维化模型加BMSC移植组,及肝纤维化模型加BMSC移植联合柔肝化纤干预组,BMSC细胞实验分为对照组,柔肝化纤含药血清(低、中、高浓度)干预组.分别采用qPCR,WesternBlot法检测SDF-1、CD62P、CD62E、CD44、CXCR4、VCAM-1和CD49D mRNA及蛋白表达情况,冷冻切片检测携带绿色荧光蛋白的BMSC向肝组织归巢情况.结果 与单独BMSC移植组相比,柔肝化纤颗粒联合干细胞干预组大鼠肝脏干细胞粘附相关基因和干细胞归巢相关基因mRNA及蛋白表达量显著上调(P＜0.05),与单独BMSC移植组相比,柔肝化纤颗粒联合干预组大鼠肝脏内携带绿色荧光蛋白的BMSC数量明显增加.细胞实验部分,与对照组相比,添加高浓度柔肝化纤含药血清能够显著上调干细胞归巢相关基因mRNA及蛋白表达量(P＜0.05).结论 柔肝化纤颗粒能够促进BMSC向纤维化肝组织归巢,并能够提高肝脏募集干细胞聚集水平,其作用机制可能与SDF-1/CXCR4轴有关.