基于健康医疗大数据的观察性研究越来越受到关注，残余混杂的控制与评估是其中亟须解决的关键问题，本文总结了多中心场景下开展关联分析的残余混杂统计学调整和敏感性分析方法。基于个体水平数据，可由各分中心使用断点回归等多种方法调整残余混杂，然后加权合并得到效应估计值；基于Meta水平数据，可采用贝叶斯Meta分析的方法获得调整后的合并效应值，也可开展残余混杂的敏感性分析，计算 E值、 p^(q)、 T^(r,q)和 G^(r,q)。上述方法应根据适用条件及优缺点进行合理选择，如利用分中心个体数据进行残余混杂调整，通常要求严格的研究设计，并面临较高的协调成本；贝叶斯Meta分析基于部分强假设； E值等敏感性分析结果仍需经过专业的判断，以评估残余混杂风险大小。因此，利用多中心数据库开展观察性关联分析时，残余混杂的控制与评估方法仍待进一步发展和完善。

目的:本研究主要探索残余脂蛋白胆固醇(remnant-like particle cholesterol,RLP-c)与慢性完全闭塞性病变(chronic total occlusion,CTO)患者侧支循环的相关性.方法:本研究主要回顾性纳入549例CTO患者,依据rentrop分级系统将纳入人群分为两组,即侧支循环充分组(rentrop 2-3级)412例与侧支循环不充分组(rentrop 0-1级)137例.通过多因素回归分析探索RLP-c与侧支循环的相关性.结果:本研究共纳入549例CTO患者,其中侧支循环不充分组137例.与侧支循环充分组相比,侧支循环不充分组RLP-c浓度较高[0.7(0.4,1.0)vs.0.5(0.4,0.7),P＜0.001].不仅在单因素回归分析中,RLP-c与侧支循环形成不良紧密相关(OR=4.658,95％CI:2.731～7.945,P＜0.001),通过多因素回归分析校正其他混杂因素影响后,RLP-c仍是侧支循环形成不良的独立危险因素(OR=4.944,95％CI:2.828～8.645,P＜0.001).进一步依据3分位数将RLP-c调整成分类变量后,上述关系仍成立.最后受试者工作特征曲线进一步证实RLP-c可有效预测侧支循环形不充分的发生(曲线下面积0.664,95％CI:0.613～0.716,P＜0.001).结论:独立于传统血脂参数,RLP-c与CTO患者侧支循环形不充分独立相关.

目的 分析非酒精性脂肪肝病(NAFLD)的患病情况及其影响因素,探讨残余胆固醇(RC)在老年人NAFLD风险评估中的价值.方法 选取2021年河南省新郑市60岁以上老年人为研究对象,收集一般资料、体格检查资料、实验室检查指标等结果.并通过SPSS 26.0软件、R 4.2.2进行t检验、x2检验以及多因素logistic回归分析探讨RC在老年人群中NAFLD的风险评估作用.结果 本研究共纳入62730名老年人,NAFLD的患病率为26.02％.单因素分析中,随着RC的水平的增高,老年人群的患病率基本稳步升高,在第1五分位数组最低,第2五分位数组最高,分别为23.77％、30.43％.多因素logistic回归显示,女性患NAFLD的风险是男性的1.728倍(95％ CI:1.607～1.858);年龄、BMI、腰围、FPG、TG、TC、LDL-C、RC数值的升高都会增加患NAFLD的风险.其中RC每升高一个单位,患病的风险就增加56.30％(95％ CI:1.433～1.704),且在调整了混杂因素后,RC仍是NAFLD的危险因素.结论 老年人群的NAFLD病患病率较高,RC与NAFLD存在独立相关关系.

目的 研究肥胖与症状性颅内动脉粥样硬化狭窄(symptomatic intracranial atherosclerosis stenosis,sICAS)患者跨病变压力比(pressure ratio,PR)减低的关系.方法 本研究数据来源于中国国家卒中登记Ⅲ数据库.纳入数据库中具有HR-MRI影像学资料的sICAS患者进行分析.采用TOF-MRA成像进行网格建立,采用有限元方法进行建模获得压力值.血管狭窄远端压力和近端压力的PR≤0.76表示狭窄后残余血流减低.按患者BMI分为低或正常体重组、超重组和肥胖组3组.校正年龄、性别、吸烟史、重度饮酒史、高血压病史、糖尿病病史、血脂异常和狭窄程度这些可能的混杂因素,采用logistic回归分析肥胖与PR减低的关系.结果 共438例患者纳入分析,中位年龄64(57～71)岁,其中148例(33.79%)为女性.低或正常体重组、超重组和肥胖组的中位PR分别为0.90(0.78～0.96)、0.89(0.73～0.96)和0.82(0.52～0.94),3组之间差异有统计学意义(P=0.044).多因素logistic回归分析结果显示,校正年龄、性别、吸烟史、重度饮酒史、高血压病史、糖尿病病史、血脂异常和狭窄程度,肥胖是sICAS患者PR减低的危险因素(OR2.551,95%CI1.328～4.902,P=0.005).此外,根据年龄进行亚组分析,在≥65岁的患者中,校正性别、吸烟史、重度饮酒史、高血压病史、糖尿病病史、血脂异常和狭窄程度,肥胖是sICAS患者PR减低的危险因素(OR2.913,95%CI1.118～7.590,P=0.029);进行性别亚组分析,女性患者中,校正年龄、高血压病史、糖尿病病史、血脂异常和狭窄程度,肥胖仍是sICAS患者PR减低的危险因素(OR3.673,95%CI1.174～11.493,P=0.002).结论 肥胖可能是sICAS患者PR减低的危险因素.通过减肥是否可以改善sICAS患者PR、增加脑血流灌注需要进一步研究.

目的:近年来不少研究均提示残余胆固醇(remnant cholesterol,RC)与动脉粥样硬化的发生、进展及预后均紧密相关.本研究主要探索RC与LDL-C水平正常人群亚临床动脉粥样硬化标志异常颈动脉内-中膜厚度(carotid intima-media thickness,cIMT)的相关性.方法:回顾性纳入2019年1月至2020年12月,于本中心行健康检查且LDL-C＜4.1mmol/L的人群.所有纳入的研究对象均进行标准化的颈动脉超声检查.通过公式:TC-LDL-HDL计算RC,并进一步依据RC的三分位数将研究对象分为三组.最后通过多因素回归分析探索RC与异常cIMT的相关性.结果:本研究共纳入2 181例,平均年龄(61.1±9.5)岁,共有549例(25.2％)具有异常cIMT.RC水平较高组异常cIMT发生率明显升高(18.9％vs.24.4％vs.32.5％,P＜0.001).在单因素回归分析模型中,RC无论作为连续性变量还是分类变量均与异常cIMT显著相关.通过多因素回归分析校正其他混杂因素后,RC仍与异常cIMT独立相关(连续性变量OR=2.175,95％CI:1.244～3.802,P=0.006);分类变量:以 T1 作为参考,T2 与 T3 的 OR 95％CI分别为 1.299(1.007～1.676),1.615(1.200～2.175).然受试者工作特征曲线证实RC预测cIMT的效力一般,曲线下面积为0.606.结论:在LDL-C水平相对正常的大众人群中(LDL-C＜4.1mmol/L),RC与异常cIMT显著独立相关.

目的 探讨儿童睾丸间质病变的临床及影像特征.方法 回顾性分析经病理确诊的8例睾丸间质病变患儿临床及影像资料.结果 性早熟8例,性激素升高5例,先天性肾上腺皮质增生(CAH)2例.病变位于单侧睾丸6例,双侧2例,单发与多发各4例,直径3～14 mm,均边界清晰.间质细胞增生(LCH)4例,超声表现为不均匀低回声,彩色多普勒超声(CDFI)内部血流信号稍丰富;CT表现为等密度,增强后轻度强化;MRI T1WI呈等信号,T2WI压脂以等信号为主,增强后轻度强化.间质细胞瘤(LCT)2例,超声表现为不均匀低回声,CDFI内部及周边血流信号丰富;CT呈等、稍低密度,伴低密度液化坏死,增强后不均匀明显强化.睾丸肾上腺残余瘤(TART)2例,超声表现为不均匀低回声,CDFI内部及周边血流信号丰富;CT呈等、稍低密度,增强后不均匀明显强化;MRI T1WI以等信号为主,T2WI压脂以稍低信号为主的混杂信号,增强后不均匀明显强化,合并肾上腺增生.结论 儿童睾丸间质病变具有一定影像学特征,结合临床表现、基础疾病、实验室与多种影像学检查有助于提高诊断效能.

目的 研究残余胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇(RC/HDL-C)比值在冠心病患者冠状动脉病变严重程度中的评估作用.方法 回顾性分析2019年1月至2019年12月因胸闷胸痛至上海市第一人民医院住院行冠状动脉造影检查的418例冠心病患者的临床资料,记录患者性别、年龄、身高、体重、既往病史、血生化、冠状动脉造影结果等临床资料.采用Gensini积分系统评估冠状动脉粥样硬化病变的严重程度.根据Gensini积分四分位值将患者分为四组[Q1组(Gensini积分<14),Q2组(14≤Gensini积分<32),Q3组(32≤Gensini积分<50),Q4组(Gensini积分≥50)],分析比较各组间临床资料的差异.根据RC/HDL-C比值四分位值将患者分为四组[A组(比值<0.28),B组(0.28≤比值<0.49),C组(0.49≤比值<0.76),D组(比值≥0.76)],分析各组间Gensini积分和高Gensini积分(即Gensini积分≥32)患者比例的差异.将RC/HDL-C比值<0.49者定义为低RC/HDL-C比值组,RC/HDL-C比值≥0.49定义为高RC/HDL-C比值组,比较无论LDL-C是否达到2.6 mmol/L以下时两组间Gensini积分的差异.应用Spearman或Pearson相关性分析各项指标与Gensini积分相关性,采用logistic回归分析评估RC/HDL-C比值与高Gensini积分即严重冠状动脉病变的风险、采用ROC曲线分析各传统血脂指标对于严重冠状动脉病变的预测价值.结果 与Gensini积分较低的组相比,Gensini积分更高的组患者RC、RC/HDL-C比值水平显著增高(P<0.001).在RC/HDL-C比值四分位分组中,随着比值的增加,Gensini积分和高Gensini积分患者比例呈升高趋势,其中D组高Gensini积分患者比例是A组的2.16倍(P<0.001).无论LDL-C是否达到2.6mmol/L,高RC/HDL-C组Gensini积分均显著高于低RC/HDL-C组(P<0.05).相关性分析显示RC/HDL-C比值、RC与Gensini积分的增加正相关(P<0.01).在校正混杂因素后,Logistic回归分析显示RC、RC/HDL-C比值均是高Gensini积分的独立危险因素,且随着RC/HDL-C比值的不断增高,发生冠状动脉严重病变的风险逐渐增加,D组发生冠状动脉严重病变的风险是A组的4.009倍(P<0.001).ROC曲线分析中,根据曲线下面积大小排列前三位的是:Non-HDL-C(AUC=0.604)、RC/HDL-C比值(AUC=0.602)、RC(AUC=0.600).结论 RC/HDL-C比值、RC与冠状动脉病变严重程度密切相关,RC/HDL-C比值可能成为评估冠状动脉病变程度的潜在指标.

目的 评估母亲孕期使用抗生素与儿童发生哮喘的关系.方法 检索中国知网数据库、中国维普科技期刊数据库、万方数据库以及PubMed、EMBASE、Cochrane、Ovid等数据库中关于母孕期使用抗生素与儿童哮喘的队列研究,采用Stata12.0软件,通过Meta分析方法探讨二者之间的关系.结果 纳入有儿童哮喘患病率和儿童哮喘暴露因素关联性结果(OR、RR或HR)的文献,共纳入9项研究,均调整了母亲哮喘、吸烟等混杂因素,Meta分析结果显示:①母孕期抗生素的使用增加了儿童哮喘的风险(OR=1.14,95％CI:1.13～1.15),I2=96.5％,逐篇去除行敏感性分析,再次汇总OR=1.27(95％CI:1.17～1.38,I2=0),未对最终结果造成明显影响;临床异质性分析:以3岁为界行亚组分析,<3岁和≥3岁亚组文献汇总OR分别为1.85(95％CI:0.80～4.29,I2=78.8％)和1.19(95％CI:1.08～1.31,I2=96.8％);以不同孕期行亚组分析,孕早、中和晚期OR分别为1.29(95％CI:1.23～1.34)、1.30(95％CI:1.25～1.35)和1.26(95％CI:1.21～1.31),I2均为0;以不同暴露因素获取方式行亚组分析,自我报告(采访)和来源于数据库文献汇总OR分别为1.27(95％CI:1.10～1.48,I2=71.2％)和1.20(95％CI:1.08～1.32,I2=98.6％);以不同抗生素行亚组分析,β-内酰胺类OR=1.18(95％CI:1.08～1.30,I2=0),磺胺嘧啶OR=1.19(95％CI:0.78～1.83,I2=83.5％).②以同胞为亚组分析,文献汇总OR=0.91(95％CI:0.79～1.06,I2=93.3％).分别采用Begg秩相关法和Egger直线回归法未发现明显发表偏倚.结论 本Meta分析显示母孕期使用抗生素可增加后代哮喘的风险,但同胞对照组研究显示母孕期使用抗生素与后代哮喘不关联,家庭环境、遗传等残余因素可能是重要的混杂因素,孕期抗生素使用与后代哮喘的因果关系有待进一步研究.

在流行病学研究中常常要进行不同组间率的比较,如果各比较组之间的重要协变量(如性别、年龄)分布不同,那么直接计算粗率并比较会受到混杂的影响.直接标准化是控制混杂最为常用的方法之一,该方法计算简便、容易理解,得到了广泛的应用.但当需要调整的因素分层较多时,会出现有些层人数过少的情况,此时难以精确估计层别率.此外,对于年龄这类连续型协变量,必须转化为分类变量才能用于标化,可能带来残余混杂.多重回归分析可以同时控制多个混杂因素,利用模型的预测功能计算调整均数或率的思想很早就已出现,由最初的一般线性模型推广到广义线性模型[1].然而这些方法在实际研究中的应用还不是很多,一个可能的原因是其计算过程并不直观,结果不易解释.基于模型的直接标准化可将回归分析与加权平均的思想相结合,可以发挥两者的优势.利用logistic回归计算直接标准化率主要有两种不同的计算方法,目前应用还不是很广泛,本文将对其进行介绍,探讨其特点和性质,比较不同方法的优势与不足,为研究者选择分析方法提供参考.

例1 姐姐,21岁.因腹部肿物伴阴道不规则出血半年,于2015年2月25日入院.自诉末次月经为半年前,既往月经规律,有结节性甲状腺肿.入院查体:腹部可触及上至剑突,下至耻骨联合,两侧至腋后线肿物,腹围107 cm.超声示盆腔内巨大囊性光团回声,约20.8 cm×15.6 cm,右卵巢内见3.7 cm×3.3 cm囊性光团回声.CT示腹腔内见巨大多房囊性低密度影,最大层面大小为3.2 cm×2.1 cm,其上缘位于肝门区,下缘位于盆腔内,右侧附件区混杂密度影.甲状腺超声示多发甲状腺结节.血糖类抗原125(CA125)251.90 U/ml,甲胎蛋白(AFP)17.71 ng/ml,促甲状腺激素(TSH)6.75 μIU/ml,性激素6项结果正常.临床诊断:盆腹腔肿物.2015年3月5日行双侧卵巢肿瘤剥除术.术后病理:左卵巢巨大肿物, 37 cm×35 cm×13 cm,表面大部分光滑.剖开肿物呈囊实性,囊性区为多房性,直径0.5~20 cm不等,部分囊腔内容物为清亮液体,部分囊腔内容物为黏稠液体,最大囊腔内容物为血性液体.实性区呈淡褐及淡黄色,质韧,大部分坏死.镜下可见,核分裂象3~6个/10 HPF.免疫组化:Vimentin (+),α-Inhibin(+),CD99(+),Calretinin(+),AE1/AE3(+), EMA(-),PLAP(-),CD117(-),Ki-67(+15%).右卵巢分叶形肿物,3.0 cm×2.3 cm×1.2 cm,剖开双房囊性,内容脂质,未见明确头节.病理诊断:左卵巢低分化支持-间质细胞瘤(Sertoli-Leydig cell tumor, SLCT),伴异源性(横纹肌母细胞瘤)成分;右卵巢成熟性囊性畸胎瘤.因肿瘤恶性程度高, 2015年3月24日行保留生育功能的全面分期手术(左侧附件+大网膜切除+盆腔淋巴清扫术).术后病理:(盆腹腔)送检组织内未见肿瘤残余,其内纤维组织增生,伴玻璃样变性,慢性炎细胞浸润及多核巨细胞反应,输卵管与周围组织粘连;(网膜)脂肪组织内未见肿瘤;(腹膜)纤维脂肪及血管组织内未见肿瘤;送检各组淋巴结未见转移.分期为ⅠC期.术后复查CA125和 AFP 均降至正常.术后给予 BEP 方案(博来霉素+依托泊苷+顺铂)化疗4个疗程.随访至今,无复发转移.