目的 探讨前列腺特异性抗原(PSA)水平的动态变化对晚期前列腺癌患者生存预后的影响,为前列腺癌患者个性化治疗提供一定的理论依据.方法 本研究为回顾性队列研究.连续性收集2011-01-01-2017-12-31新疆医科大学附属肿瘤医院经病理学检查确诊为前列腺癌的176例患者作为研究对象,根据治疗方案分为比卡鲁胺联合戈舍瑞林组(n=126)和氟他胺联合戈舍瑞林组(n=50).采用线性混合效应模型和Cox比例风险模型分别拟合晚期前列腺癌患者血清PSA水平的动态变化及其生存数据,进而根据共享随机效应构建极大似然估计和贝叶斯估计法下的联合模型.通过赤池信息准则(AIC)、贝叶斯信息准则(BIC)以及对数似然函数(LLF)值评估2类联合模型的拟合优度.采用受试者工作特征曲线下面积(AUC)和预测误差(PE)比较2类联合模型的预测性能.通过独立样本t检验、Mann-Whitney U秩和检验、x2检验或Fisher确切概率法比较不同治疗方案下患者基线数据的组间差异.结果 共纳入176例前列腺癌患者,年龄45～90岁,平均年龄(71.76±7.86)岁,随访1.30～36.77个月.极大似然估计下的联合模型结果显示,相比于患者血清PSA水平未增加时,当PSA水平随时间增至10倍后,患者死亡风险增加0.94倍(HR=1.94,95％CI:1.74～2.16,P＜0.001);贝叶斯估计下的联合模型结果显示,相比于患者血清PSA水平未增加时,当PSA水平随时间增至10倍后,患者死亡风险增加1.18倍(HR=2.18,95％CI:1.77～2.73,P＜0.001).此外,极大似然估计下的联合模型展现出更好的拟合优度(AIC=3 265.01,BIC=3 303.06,LLF=-1 620.51),而贝叶斯估计下联合模型的AUC值(0.70～0.88)更大、PE值(0.04～0.10)更小,提示其具有更强的预测性能.结论 晚期前列腺癌患者血清PSA水平升高是其生存预后的危险因素,临床上应密切监测前列腺癌患者血清PSA水平的动态变化,以便更准确地制定个性化治疗方案.

目的:探讨基于二氢卟吩e6（chlorin e6，Ce6）的光动力疗法（photodynamic therapy，PDT）联合抗生素替硝唑（tinidazole，TNZ）对牙周炎大鼠的体内外抑制作用。方法:采用正畸钢丝结扎法对18只SD大鼠建立牙周炎模型，建模成功后按随机数字表法随机分为以下6组（每组3只）：阳性对照组、Ce6 组、TNZ 组、混合物Ce6/TNZ 组、Ce6加光照（Ce6+L）组、Ce6/TNZ加光照（Ce6/TNZ+L）组；采用甲基噻唑基四唑（methyl thiazolyl tetrazolium，MTT）实验考察Ce6（质量浓度为0~20 mg/L）、TNZ（质量浓度为0~16.6 mg/L）及其混合物Ce6/TNZ对成纤维细胞L929的毒性；采用荧光探针法检测Ce6、TNZ和Ce6/TNZ及结合635 nm激光照射（功率0.5 W/cm 2，时间5 min）对牙周炎大鼠牙菌斑生物膜中活性氧生成的触发效应，评价Ce6的光动力性能；采用细胞计数试剂盒（cell counting kit-8，CCK-8）实验和活菌/死菌染色法考察各种治疗的体外抗菌性能，并计算Ce6介导的PDT联合TNZ的合用指数（combination index，CI）。采用凋亡试剂盒流式检测各种治疗对鼠巨噬细胞RAW264.7凋亡的诱导效应。各组大鼠局部给药后行激光照射（功率0.5 W/cm 2，时间5 min），治疗结束后用显微CT评价PDT联合TNZ对牙周炎大鼠牙槽骨吸收的抑制效应。 结果:Ce6、TNZ、Ce6/TNZ在预设浓度范围内L929细胞存活率均在90%以上。激光照射后，Ce6与Ce6/TNZ的牙菌斑生物膜中呈现出非常显著的绿色荧光，触发了菌斑内活性氧大量生成；但在不同浓度下，Ce6/TNZ的牙菌斑存活率分别为（85.4±5.5）%、（76.0±8.9）%、（61.7±0.6）%、（56.3±2.6）%、（43.5±0.6）%，均显著低于Ce6和TNZ组（ P<0.01），且各药物浓度点对应的CI<1.0，具有显著的协同效应。Ce6+L与Ce6/TNZ+L具有显著强于Ce6与Ce6/TNZ的细胞凋亡诱导活性（ P<0.01）。牙周炎大鼠体内，Ce6/TNZ联合激光照射能有效抑制牙槽骨的吸收，牙槽骨体积、骨体积分数分别为（1.49±0.07）mm 3和（47.08±0.71）%，颊、腭侧釉质牙骨质界至牙槽嵴顶距离分别减小至（2.13±0.07）和（1.94±0.10）mm。 结论:基于Ce6的PDT联合抗生素TNZ对牙周炎大鼠有协同治疗作用，能有效杀伤牙菌斑，诱导巨噬细胞凋亡，抑制牙槽骨吸收。

目的:评估O-N-乙酰葡糖胺（O-N-acetyl-glucosamine, O-GlcNAc）糖基化修饰转移酶（O-GlcNAc transferase, OGT）介导的受体相互作用蛋白（receptor interacting protein kinase, RIPK) 3糖基化在七氟醚后处理减轻离体大鼠心肌缺血再灌注（ischemia reperfusion, IR）损伤中的作用。方法:取Langendorff离体灌注模型制备成功的大鼠心脏45个，采用随机数字表法分为5组（每组9个）：假手术组（SHAM组）、IR组、七氟醚后处理组（SPC组）、SPC+溶剂组[SPC+二甲基亚砜（dimethyl sulfoxide, DMSO）组]和SPC+OGT抑制剂组（SPC+OSMI-1组）。建模完成后各组均平稳30 min，之后SHAM组给予K-H液持续灌注150 min，其余各组大鼠心脏均经历停止灌注30 min后恢复灌注2 h的过程；SPC组、SPC+DMSO组和SPC+OSMI-1组均于再灌注初给予含2.4%七氟醚的K-H液持续灌注15 min；此外，在术前准备的K-H液中，SPC+DMSO组给予50 μmol/L DMSO, SPC+OSMI-1组给予50 μmol/L OSMI-1。连续监测各组大鼠缺血前即刻（T 0）、再灌注30 min (T 1）、再灌注60 min (T 2）、再灌注90 min (T 3）、再灌注2 h (T 4）的左室峰压（left ventricular peak pressure, LVSP）、左室舒张末压（left ventricular end-diastolic pressure, LVEDP）、心率、左室压力升高最大速率（maximum rate of rise of left ventricular pressure, +dp/dt max）与左室压力降低最大速率（maximum rate of drop of left ventricular pressure,-dp/dt max）；在再灌注末，采用1%氯化三苯基四氮唑 （triphenyl tetrazolium chloride, TTC）染色检测各组大鼠心肌梗死范围；采用ELISA法检测各组大鼠冠状动脉漏出液乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase, LDH）浓度；Western blot法检测各组大鼠心脏O-GlcNAc、OGT、O-糖基化糖苷酶（O-GlcNAcase, OGA）、磷酸化受体相互作用蛋白1 (phosphorylated RIPK1, p-RIPK1）、磷酸化RIPK3 (phosphorylated RIPK3, p-RIPK3）和磷酸化混合系激酶结构域样蛋白（phosphorylated mixed lineage kinase domain-like protein, p-MLKL）蛋白水平。 结果:与T 0比较，IR组、SPC组、SPC+DMSO组、SPC+OSMI-1组T 1~T 4时心率、LVSP、+dp/dt max、-dp/dt max降低（ P<0.05），LVEDP升高（ P<0.05）；与SHAM组比较，IR组、SPC组、SPC+DMSO组、SPC+OSMI-1组T 1~T 4时心率、LVSP、+dp/dt max、-dp/dt max降低（ P<0.05），LVEDP升高（ P<0.05）；与IR组比较，SPC组和SPC+DMSO组T 1~T 4时心率、LVSP、+dp/dt max、-dp/dt max升高（ P<0.05），LVEDP降低（ P<0.05）。与SHAM组比较：IR组、SPC组、SPC+DMSO组、SPC+OSMI-1组心肌梗死范围和LDH浓度增加（ P<0.05），OGT和OGA蛋白水平升高（ P<0.05），p-RIPK1蛋白水平升高（ P<0.05）；IR组、SPC组、SPC+DMSO组O-GlcNAc蛋白水平升高（ P<0.05）；IR组、SPC+OSMI-1组p-RIPK3、p-MLKL蛋白水平升高（ P<0.05）。与IR组比较，SPC组、SPC+DMSO组心肌梗死范围和LDH浓度减少（ P<0.05），O-GlcNAc、OGT蛋白水平升高（ P<0.05），p-RIPK3、p-MLKL蛋白水平降低（ P<0.05）。与SPC组比较，SPC+OSMI-1组心肌梗死范围和LDH浓度增加（ P<0.05），O-GlcNAc、OGT蛋白水平降低（ P<0.05），p-RIPK3、p-MLKL蛋白水平升高（ P<0.05）。 结论:七氟醚后处理可降低离体大鼠心肌IR损伤，其机制与激活OGT介导的RIPK3糖基化有关。

目的:构建并比较基于6种不同认知功能测量量表的老年人轻度认知功能障碍（MCI）发病风险动态预测模型。方法:基于2005-2020年阿尔茨海默病神经影像学倡议的纵向数据，以简易精神状态量表（MMSE）、社会功能活动调查表（FAQ）、阿尔茨海默病评定量表认知分量表（ADAS-Cog11、ADAS-Cog13）、阿尔茨海默病评定量表延迟词语回忆（ADASQ4）和Rey听觉词语学习即刻测验（RAVLT_immediate）作为纵向认知功能评估指标评估认知功能的纵向变化，利用联合模型分析纵向认知功能评估指标变化轨迹与生存结局MCI之间的关系，构建老年人MCI发病风险预测模型，以线性混合模型对纵向评估指标的变化轨迹建模，以比例风险模型对生存过程建模，通过关联参数（ α）将两个子模型联系起来。采用受试者工作特征曲线下面积（AUC）评价模型在（ t， t+Δ t）随访时间段的预测效能，其中 t选取第30、42、54个月，Δ t选取15和21个月。基于预测模型，选取1名研究对象示例进行MCI发病风险个体动态预测。 结果:最终纳入544名基线认知状态正常的老年人（≥60岁），其中119名（21.9%）在随访过程中发生MCI视为病例组，425名始终保持正常视为对照组。联合模型提示6种评估指标的纵向轨迹与MCI发生风险均相关（ P<0.001），其中MMSE、RAVLT_immediate评分每纵向增加1分，MCI发生风险对应降低32.3%（ HR=0.677，95％ CI：0.541~0.846）和10.8%（ HR=0.892，95％ CI：0.865~0.919）；FAQ、ADAS-Cog11、ADAS-Cog13、ADASQ4评分每纵向增加1分，MCI发生风险对应增加53.2%（ HR=1.532，95％ CI：1.393~1.686）、36.2%（ HR=1.362，95％ CI：1.268~1.462）、23.2%（ HR=1.232，95％ CI：1.181~1.285）、85.1%（ HR=1.851，95％ CI：1.629~2.104）。AUC结果显示RAVLT_immediate（0.760 2）和ADASQ4（0.755 8）的平均预测效能较高，之后依次为ADAS-Cog13（0.743 7）、ADAS-Cog11（0.715 3）、FAQ（0.700 8）和MMSE（0.629 5）。基于ADASQ4的联合模型进行MCI发病风险个体预测，示例个体随访5年后、10年后发生MCI的平均概率分别为8%、40%。 结论:仅针对记忆测验的RAVLT_immediate与ADASQ4在预测MCI发生风险上具有较高的准确性，以其作为纵向认知功能评估指标构建联合模型，结果可为实现老年人MCI风险预测提供依据。

目的:探讨结直肠侧向发育型肿瘤(LST)切除后病理诊断升级的危险因素。方法:回顾性收集2018年6月至2022年12月山西省肿瘤医院收治的256例LST患者(297个病灶)的临床资料，作为建模组；收集2023年1月至2024年1月收治的125例LST患者(129个病灶)，作为外部验证组。将建模组病灶根据内镜下钳夹活体组织检查术(EFB)取样标本与LST切除后组织的病理诊断对比结果将病灶分为病理无差异组和病理升级组，比较两组患者的性别、年龄、体重指数、切除前癌胚抗原水平、饮酒史、吸烟史、结直肠癌家族史、是否合并基础疾病等临床资料，以及病灶长径、病灶表面形态特征、病灶部位等内镜下特征。统计学方法采用卡方检验，切除后病理诊断升级的危险因素分析采用多因素logistic回归模型。将独立危险因素构建列线图预测模型。绘制该模型预测建模组内部抽样和外部验证组LST病灶切除后病理诊断升级的受试者操作特征曲线(ROC)，以曲线下面积评价预测模型的应用价值。结果:病理升级组中有结直肠癌家族史的患者占比高于病理无差异组[38.7%(12/31)比22.2%(50/225)]，差异有统计学意义( χ2＝4.04， P＝0.045)。病理升级组与病理无差异组的LST病灶大小[长径≥2 cm者分别占63.9%(23/36)和44.4%(116/261)]、表面形态特征[扁平隆起型分别占8.3%(3/36)和22.6%(59/261)，颗粒均一型分别占11.1%(4/36)和28.0%(73/261)，结节混合型分别占44.4%(6/36)和24.9%(65/261)，假凹陷型分别占36.1%(13/36)和24.5%(64/261)]、病灶部位[远端结肠分别占22.2%(8/36)和33.3%(87/261)，近端结肠分别占16.7%(6/36)和28.7%(75/261)，直肠分别占61.1%(22/36)和37.9%(99/261)]比较，差异均有统计学意义( χ2＝4.80、12.62、7.08，均 P<0.05)。多因素logistic回归模型分析结果显示，有结直肠癌家族史[ OR＝2.211，95%置信区间(95% CI)1.005～4.861， P＝0.049]、病灶长径≥2 cm( OR＝2.212，95% CI 1.074～4.555， P＝0.031)、结节混合型( OR＝4.841，95% CI 1.343～17.455， P＝0.016)、假凹陷型( OR＝3.995，95% CI 1.084～14.721， P＝0.037)、病灶位于直肠( OR＝2.417，95% CI 1.024～5.705， P＝0.044)均是LST切除后病理诊断升级的独立危险因素。基于上述4个危险因素构建列线图模型，建模组内部重复抽样的ROC曲线下面积为0.833(95% CI 0.752～0.913)；外部验证组的ROC曲线下面积为0.848(95% CI 0.736～0.960)，灵敏度为0.737，特异度为0.972，最大约登指数为0.712，总准确度为0.868。 结论:有结直肠癌家族史、病灶长径≥2 cm、病灶位于直肠及LST亚型为结节混合型或假凹陷型都会干扰LST病变EFB病理的准确性，导致切除后病理诊断升级。基于该4项因素的预测模型对LST切除后病理诊断升级有较好的预测效能。

目的:制备特异性抗镰刀菌鸡卵黄抗体(IgY)并检测其对温度和pH的耐受性及抗真菌作用。方法:取22周龄莱杭母鸡18只，采用随机数表法将其随机分为阴性对照组和实验组，每组9只。制备灭活镰刀菌丝悬液，将菌丝浓度2×10 7菌落形成单位(CFU)/ml的菌悬液与弗氏完全佐剂等体积混合充分乳化后，对实验组莱杭母鸡进行免疫，每只鸡注射1 ml，2周后换为弗氏不完全佐剂加强免疫。在免疫后的第5~16周每周收集卵黄，用硫酸铵盐析法制备IgY，将得到的蛋白溶液放入冻干机中制作成冻干粉，4 ℃保存。以质量分数0.9%氯化钠溶液代替菌悬液按照同样方式进行阴性对照组莱杭母鸡的注射，以制备非特异性抗体作为实验中的阴性对照。采用考马斯亮蓝法测定特异性IgY蛋白浓度，采用间接酶联免疫吸附测定(ELISA)法测定其效价。将1×10 5 CFU/ml和1×10 3 CFU/ml镰刀菌悬液与不同浓度IgY及磷酸盐缓冲液(PBS)混合培养4 d后测定吸光度( A)值，用PBS及非特异性IgY与镰刀菌悬液共孵育作为空白对照组及阴性IgY组，绘制抗镰刀菌IgY的抑菌曲线。用pH 7.4的PBS将特异性IgY溶液稀释至0.02 mg/ml，分别在30、40、50、60、70、80和90 ℃水浴中孵育30 min后冷却至室温；此外，用pH值为l、2、3、4、5、6、7、8、9、l0、11和12的PBS将特异性IgY溶液稀释至0.02 mg/ml，4 ℃下放置1 h，均采用间接ELISA法测定抗体活性，评估IgY对不同温度和pH的耐受性。取SPF级8周龄雌性C57BL/6小鼠12只，采用随机数表法将其分为PBS对照组和特异性IgY治疗组，每组6只。用镰刀菌感染小鼠右眼角膜，建立小鼠真菌性角膜炎动物模型，建模后1 d，特异性IgY治疗组用200 mg/ml特异性抗镰刀菌IgY点眼，PBS对照组用PBS点眼，于感染后1、3和5 d在裂隙灯显微镜下观察小鼠角膜，根据炎症评分表对真菌性角膜炎的严重程度进行评分。 结果:免疫后第5~16周的IgY蛋白质量浓度分别为1.57、2.89、24.98、25.09、23.89、25.78、21.57、21.37、18.98、15.78、14.67和12.67 mg/ml。特异性抗镰刀菌IgY的效价从第5周开始升高，第7周时达到最高效价，为1∶10 000，可维持至免疫后12周，12周后抗体效价逐渐下降。抑菌曲线显示，与空白对照组和阴性IgY组相比，特异性IgY治疗组镰刀菌生长缓慢。抗体效价高于1∶10 000的特异性IgY在60 ℃以下具有较好的热稳定性；在pH 4~6具有最高活性，在pH 3~9的免疫活性能够保持在70%以上，随着pH值的进一步降低或升高，其活性迅速降低。镰刀菌感染后1、3和5 d，PBS对照组角膜炎症评分分别为3.50±0.55、7.33±0.82和4.00±0.63，特异性IgY治疗组角膜炎症评分分别为3.33±0.82、4.17±0.75和2.50±0.55。2个组不同时间点炎症评分总体比较，差异均有统计学意义( F分组＝247.35， P<0.05； F时间＝23.19， P<0.05)，其中镰刀菌感染后3 d和5 d，与PBS对照组相比，特异性IgY治疗组小鼠真菌性角膜炎炎症评分降低，差异均有统计学意义(均 P<0.05)。 结论:用硫酸铵盐析法可成功制备高效价特异性抗镰刀菌IgY，其稳定性高，对温度和酸碱度均有一定的耐受性，可以在小鼠的真菌性角膜炎模型中减轻角膜溃疡的严重程度，降低炎症评分。

目的:系统评价乳腺癌患者癌因性疲乏（CRF）的发展轨迹及相关预测因素。方法:计算机检索PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane Library、中国知网、万方数据库、维普网、中国生物医学文献数据库，获取使用潜变量增长建模研究的乳腺癌患者CRF轨迹的相关文献，检索时限为建库至2023年3月3日。由2名研究者进行文献筛选、资料提取、文献质量评价，采用描述性分析法对结果进行归纳。结果:纳入12项纵向研究，发现2~5条CRF轨迹分类；其中5项研究描述了基于严重程度的轨迹，4项研究报告了可变性趋势，3项研究深入至多维模式；确定了高疲乏组的预测因素，包括抑郁症状、睡眠障碍、焦虑、高体重指数、慢性压力、整体健康状况差、童年逆境、化疗、细胞因子sTNF受体-RⅡ、IL-1β和IL-10等。结论:使用潜变量增长建模发现了CRF相对、相似的异质性轨迹，部分因素的作用证据不尽一致，需要在更多样化的环境中进行验证和深入研究，并提高混合模型报告的规范性，以便为早期筛查和制订个性化干预策略提供信息。

随着医疗信息化建设的不断加深和新型数字化医疗设备的广泛使用，医疗数据爆发性增长，围术期管理已迈入医疗大数据时代。越来越多的医疗数据被用于构建各种模型，以实现疾病的风险预警 [1,2]、早期诊断 [3]以及辅助医生决策 [4]，从而提升诊疗效率和安全性 [5]。然而，围术期大数据存在"跨粒度、高维多模态、混合噪音高、同本体量纲迥异"等特点，基于常规规模机器学习所构建的风险预警和决策支持模型普遍存在准确性偏低、泛化性差等问题。相比之下，大模型在文本生成 [6]、语义理解和推理 [7]、多任务 [8,9]以及模型泛化性 [10]等方面性能优越，在围术期多模态数据分析和建模方面具有明显优势。因此，大模型在围术期医学研究与应用中有广阔的前景。

轨迹是指物体在空间中遵循的运动路径，而疾病轨迹作为一种描绘疾病过程随时间演变的方式，具有评估病情、制定治疗策略和预测预后的重要意义。危重症是导致患者死亡的主要原因之一。随着重症医学的发展，研究人员和临床医生对危重症疾病发生发展过程的关注日益增加。了解危重症疾病的发展轨迹，有助于促进对高危患者的早期识别、干预与治疗，避免病程延长，降低多器官功能衰竭的发生风险，为制定针对性的预防和干预策略提供重要参考，从而降低危重症疾病的发生率和病死率。近年来，轨迹建模方法逐渐被应用于危重症疾病的研究，常用的建模方法包括但不限于潜变量增长曲线模型（LGCM）、增长混合模型（GMM）、基于组的轨迹模型（GBTM）、潜在转变分析（LTA）及潜在类别分析（LCA）等。本文围绕疾病轨迹的定义、轨迹建模方法及其在危重症疾病研究中应用的进展进行综述，并提出展望。

目的:探讨多模态影像技术评价山羊动物模型冠状动脉微循环障碍（CMD）的价值。方法:雌雄不限，按5~8月龄随机挑选实验用萨能奶山羊10只。麻醉后经股动脉选择性插管，于不同分支冠状动脉远端缓慢注入1 ml单分散聚苯乙烯微球混合液（含微球计数约1.14×10 6/ml），建立CMD动物模型。成功建模7 d后行双能量CT心肌灌注成像（DECT-MPI）、SPECT心肌灌注成像（SPECT-MPI）、PET心肌灌注成像（PET-MPI）、心脏MR心肌灌注成像（CMR-MPI）影像学检查，之后处死实验动物行心肌组织病理学检查。以组织病理学为金标准，评估几种影像学方法评价CMD的灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值及准确度。应用ROC曲线评估几种影像学方法诊断CMD的价值。 结果:10只实验动物，3只死亡，其余7只成功完成造模并进行了影像学检查。组织病理学共评估119个心肌节段，证实有缺血心肌节段18个，正常心肌节段101个。以病理学为金标准，DECT-MPI、SPECT-MPI、PET-MPI诊断CMD的灵敏度、特异度分别为55.56%、98.02%，66.75%、98.83%，93.75%、97.68%；因MR检查操作时间长，要求麻醉时间长，仅有1只实验动物顺利完成了CMR-MPI检查，准确度为88.24%。结论:本研究提供了一种无创影像学评估CMD的大型动物建模方法。DECT-MPI、SPECT-MPI、PET-MPI、CMR-MPI在评估CMD具有较好的效能，几种无创影像学方法评估CMD各有优缺点。