单纯疱疹病毒(herpes simplex virus type,HSV)1型和2型(分别为HSV-1和HSV-2)引起多种疾病,包括唇疱疹、生殖器疱疹、疱疹间质角膜炎、脑膜炎和脑炎.HSV-1和HSV-2通过密切接触在个体之间传播.大多数人在生命早期通过口腔黏膜获得HSV-1,而HSV-2感染发生较晚,通常通过性传播;HSV与宿主之间的相互作用,特别是与免疫系统的相互作用,决定了感染的结果.HSV感染后可表现为无症状、轻微的亦或是危及生命的.感染病毒后潜伏期长短、何时再激活、及侵犯某一部位与宿主的免疫状态密切相关[1];HSV可通过飞沫、口腔、呼吸道等方式传播,HSV在家庭成员中传播、感染不少见,但在相近时间段发病却不常见,我们报道3例家庭聚集性HSV感染的病例,旨在提高对该病的认识,减少误诊和漏诊.

骨骼肌衰老是机体衰老的相关生物学事件,以质量丢失和功能衰退为显著特征,金属组学尤其是铜金属组学在其中的功能角色正日益得到关注.铜金属组学在衰老状态下表现为铜过载,其触发的毒理效应具有激活骨骼肌细胞中发生凋亡、焦亡、铁死亡、铜死亡及并促进α突触核蛋白聚集的特异性分子潜力,相关的信号级联最终可诱导衰老肌纤维中蛋白质、线粒体和卫星细胞等内容物代谢失衡及裂解丢失,同时可触发神经肌肉接头(neuromuscular junction,NMJ)退化和异常,是骨骼肌衰老萎缩的新型病理生理机制.本综述首次系统地解码骨骼肌衰老萎缩调控网络中铜的分子生物学功能、衰老骨骼肌中铜过载的潜在机制,以及铜过载诱导的多种细胞死亡形式例如凋亡、焦亡、铁死亡及铜死亡的信号转导途径在骨骼肌衰老萎缩中的新角色,为临床上应用铜螯合改善和治疗骨骼肌衰老萎缩提供潜在分子靶点和方案选择.

目的 探讨AMG510与放疗联合能否通过提高抗肿瘤免疫增加疗效.方法 体外使用细胞计数试剂盒8(CCK8)检测小鼠Lewis肺癌细胞系(LLC)对AMG510的敏感性,并对LLC进行RAS基因测序.使用C57BL/6小鼠构建移植瘤模型,随机分为4组[对照组、放疗(RT)组、AMG510组和AMG510+RT组],分别接受AMG510和(或)放疗的治疗方式,观察抑制肿瘤生长的情况.通过流式细胞仪及免疫组化的方法检测肿瘤浸润T淋巴细胞的情况.对治疗后的肿瘤进行基因表达测序,使用热图及信号通路富集等方法分析免疫相关基因表达变化.组间比较采用单因素方差分析或非参数检验中的中位数检验.结果 LLC细胞同时具有KRAS G12C和NRAS Q61H位点突变.CCK8结果显示,AMG510单药对LLC生长抑制至63％.体内实验结果显示,AMG510单药控制肿瘤生长作用有限,但联合放疗后肿瘤生长体积受到明显控制,优于任何单一治疗(均P＜0.05).流式细胞术结果显示,AMG510+RT组的肿瘤浸润CD3+T、CD4+T 和 CD8+T 细胞的比例为 3.29％(2.81％,6.44％)、1.04％(0.72％,2.43％)和 2.16％(0.93％,4.19％),相较于其他3组浸润增加,均P＜0.05;免疫组化结果显示趋势与流式细胞术一致.免疫组化结果显示,AMG510+RT组与对照组和RT组相比,能够增加干扰素(IFN)-γ+T细胞的浸润(均P=0.009),但调节性T细胞(Treg)及巨噬细胞浸润数量4组间差异无统计学意义,x2值分别为2.22和0.50,P值分别为0.528和0.918.基因测序分析显示,AMG510联合放疗对比对照组差异基因数据最多,包括399个上调和46个下调的基因,免疫相关基因表达上调.AMG510联合放疗及AMG510单药均能够增强趋化因子信号通路及T细胞受体信号通路.结论 AMG510与放疗联合能够显著抑制KRAS G12C突变肺癌生长,提高T细胞相关的肿瘤免疫,具有一定转化医学意义.

目的 观察参芪地黄汤结合重组人促红细胞生成素与左卡尼汀治疗对终末期肾病患者肾功能的影响及Janus激酶/信号转导与转录激活子(JAK/STAT)途径的调控作用.方法 选择 2019 年 10 月至 2021 年10 月在邢台医学高等专科学校第二附属医院就诊的 144 例终末期肾病患者作为研究对象.将患者按随机数字表法分参芪地黄汤治疗组和常规治疗组,每组 72 例.两组患者均行维持性血液透析,常规治疗组给予重组人促红细胞生成素和左卡尼汀治疗,参芪地黄汤治疗组加用参芪地黄汤(组成:生黄芪、桑寄生、旱莲草、猪苓、茯苓皮、生薏苡仁、丹参、石韦各 30 g,党参、山茱萸、泽兰、淮山药各 15 g,生地黄、荔枝核、蚕砂、莪术各 10 g,决明子 6g),每日 1 次,共治疗 3 个月.观察不同治疗方式两组患者治疗后的临床疗效和肾功能、微炎症状态及血清JAK/STAT途径相关蛋白水平的变化,并记录不良反应发生情况.结果 参芪地黄汤治疗组总有效率高于常规治疗组[90.28%(64/72)比 77.78%(55/72),P＜0.05].两组治疗后残余肾功能(RRF)、24 h尿蛋白、血尿素氮(BUN)、血肌酐(SCr)和炎症因子[超敏C-反应蛋白(hs-CRP)、白细胞介素-6(LL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)]水平均较治疗前明显降低,参芪地黄汤治疗组治疗后RRF明显高于常规治疗组(mL/min:4.82±1.18比 3.96±1.05),而 24h尿蛋白(mg:62.26±12.16 比 97.71±16.28)、BUN(mmol/L:16.25±3.64 比 20.65±4.13)、SCr(μmol/L:242.25±25.62 比 280.62±26.63)、hs-CRP(mg/L:5.86±1.15 比 7.78±1.32)、IL-6(ng/L:3.26±0.64比 4.62±1.13)、TNF-α(μg/L:29.23±5.64 比 32.66±6.13)含量均明显低于常规治疗组(均P＜0.05).治疗后参芪地黄汤治疗组JAK、STAT均较治疗前呈增加趋势,而磷酸化JAK(p-JAK)、磷酸化STAT(p-STAT)均较治疗前呈降低趋势(均P＜0.05),常规治疗组血清JAK/STAT途径相关蛋白水平变化不显著(均P＞0.05),故参芪地黄汤治疗组治疗后JAK、STAT均明显高于常规治疗组[JAK(μg/L):1.46±0.28 比 1.26±0.26,STAT(μg/L):1.37±0.25 比 0.99±0.24,均P＜0.05],p-JAK、p-STAT均明显低于常规治疗组[p-JAK(μg/L):0.45±0.08 比0.65±0.13,p-STAT(μg/L):0.66±0.13 比 0.82±0.28,均P＜0.05].两组患者不良反应发生率差异无统计学意义[13.88%(10/72)比 9.72%(7/72),P＞0.05].结论 在重组人促红细胞生成素与左卡尼汀治疗基础上服用参芪地黄汤可有效抑制JAK/STAT信号通路,改善终末期肾病患者肾功能以及微炎症状态,从而提高治疗效果.

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)是一种复杂的自身免疫疾病,传统治疗在部分重度和难治性患者中效果有限.近期研究显示,嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor,CAR)T细胞疗法在SLE治疗中展现出了具有前景的疗效.生物标志物在精准评估治疗效果和安全性方面至关重要,CAR T细胞治疗与安全性评估标志物包括传统标志物和与CAR T细胞疗法相关的标志物.传统的SLE病情监测标志物,仍可用于CAR T细胞治疗基线随访和病情监测,如血清抗双链DNA、抗单链DNA和抗核小体等自身抗体的滴度下降,血清补体水平恢复正常,以及尿蛋白/肌酐比值的改善,均提示病情得到有效控制.CAR T细胞疗效监测标志物分为B细胞和T细胞标志物.输注后,B细胞数量下降,B细胞表型以初始B细胞为主,记忆B细胞和浆母细胞的比例显著降低,表明治疗取得了疗效.输注前,初始T细胞(CD45RA+CD27+)和中央记忆型T细胞(CD45RA-CD62L+CD27+)的高比例则提示更强的抗肿瘤效应;患者的CAR T细胞表达与早期记忆分化相关的转录因子,如T细胞因子7和淋巴增强子结合因子1,提示这些患者对CAR T细胞疗法更为敏感.输注后,CD25、CD69和CD137等T细胞激活标志物,以及CD57、PD-1和Tim-3等耗竭标志物的高表达,提示T细胞的杀伤能力受到限制.CAR T细胞治疗安全性标志物不仅包括CAR T细胞分泌的效应细胞因子(如白细胞介素-2和IFN-γ),还包括单核细胞和巨噬细胞产生的细胞因子(如IL-1和IL-8),其水平可用于评估CAR T细胞疗法最常见的毒副反应[细胞因子释放综合征(cytokine release syn-drome,CRS)和免疫效应细胞相关神经毒性综合征(immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome,ICANS)].高水平的血清巨噬细胞炎性蛋白1α对于预测CAR T细胞治疗后发生严重CRS和ICANS的风险具有较高的价值.此外,基线血小板计数和中性粒细胞绝对值可预测血液毒性,由IL-8、IFN-γ和IL-1β组成的感染相关预测模型,能够有效预测患者输注后出现严重感染的风险.CAR受体结构设计、清除淋巴细胞的化疗方式,患者曾接受的治疗选择及自身免疫状态等都会影响CAR T细胞治疗的疗效及安全性.在当前及未来将开启的相关临床研究中,应纳入全面、规范的检测和评估体系,为CAR T细胞疗法在SLE等自身免疫疾病的应用,提供比较标准.

我国2型糖尿病所致慢性肾脏病(CKD)患者约3 108万例，且糖尿病合并CKD已成为我国CKD患者的首位住院病因。早期预防、诊断以及延缓糖尿病肾脏病的进展，对降低心血管事件、提高患者生存率及提高生活质量具有重要意义。高血糖对肾脏受损的发生和发展较为复杂，其机制包括：肾脏血流动力学改变、氧化应激、肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活和炎症等是重要原因。多年来，用血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂是糖尿病肾病患者的重要治疗方式。近期，钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors，SGLT2i)、新型非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂、胰高糖素样肽-1受体激动剂(glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA)、胰高糖素样肽(glucagon-like peptide, GLP)/抑胃肽(gastric inhibitory polypeptide, GIP)受体的联合激动剂、内皮素拮抗剂等药物开创了糖尿病肾病管理的新时代。另外，GLP-1RA也正在继续探索2型糖尿病合并CKD治疗领域，其所进行的FLOW研究于近期由于疗效优异而提前终止。GLP-1RA在糖尿病肾脏病中具有潜在的肾脏保护作用。替西帕肽是GLP-1/GIP受体的联合激动剂，已经在美国和欧洲上市。在SURPASS-4研究的2年随访过程中，替西帕肽组患者eGFR平均降低1.4 ml/(min·1.73 m2)，尿白蛋白/肌酐比值较基线无明显改变，甘精胰岛素组患者eGFR下降3.6 ml/(min·1.73 m2)，尿白蛋白/肌酐比值持续上升。此外，无论患者是否使用SGLT-2i，替西帕肽均能减少eGFR降低幅度。葡萄糖激酶激活剂类药物多格列艾汀、内皮素受体拮抗剂、细胞凋亡信号调节激酶-1活化剂、晚期糖基化终产物抑制剂、核因子E2相关因子2激活剂等，也已经在临床试验中显示出积极效应。

肿瘤免疫疗法是激活宿主自身免疫系统对抗肿瘤的治疗方式,已广泛应用于临床,然而存在响应率低、免疫相关不良事件等缺陷.有别于传统的化学治疗,免疫治疗的靶标表现出更为广泛的空间异质性,分布在不同细胞类型及二级细胞器中,药物分子易产生脱靶与在靶毒性,极大地影响了治疗的有效性与安全性.由于代谢水平的改变,肿瘤微环境较正常组织显微酸性,而细胞内吞途径伴随着质子的进一步泵入,因此pH可以作为理想的选择性刺激条件,以实现"门控"式的药物精准递释.近年来,pH响应型材料在肿瘤免疫治疗中被广泛研究,如高分子聚合物、生物大分子、脂质纳米粒、生物膜、无机纳米粒、金属-有机框架等.本文从不同的载体类型出发,综述了pH响应型肿瘤免疫治疗的研究策略,为新一代靶向制剂研发提供参考.

目的 胸部X线是临床实践中常见的胸部疾病筛查和诊断方式.由于放射科医生长时间阅片容易视觉疲劳以及医疗资源分配不均衡的问题,导致误诊和漏诊的情况时有发生.针对这一问题,本研究运用深度学习技术,提出了一个基于ConvNeXt模型的胸部X线图像的疾病检测方法,旨在提高胸部疾病诊断准确度、减轻误诊风险并提高医生工作效率.方法 利用大规模公开胸部X线图像数据集ChestX-ray14训练ConvNeXt模型,该模型在ResNet模型的基础上,融合了视觉Transformer结构的优势,可以有效提高模型的特征提取和识别能力,同时以AUC(ROC曲线下方的面积)作为模型性能的评价指标,与已有的分类模型CheXNet、ResNet及Swin Transformer进行了对比.此外,通过引入Grad-CAM可视化方法,利用卷积神经网络特征图的梯度信息生成胸部X线图像的类激活热力图,实现对病灶区域的定位,从而提高医生的诊断效率.结果 基于ConvNeXt模型的诊断方法在识别14种胸部疾病时平均AUC值可达0.842,特别在识别积液(AUC值为0.883)、水肿(AUC值为0.902)和疝气(AUC值为0.942)等疾病时表现较为令人满意.结论 本文提出的方法在胸部X线图像的疾病检测中具有较好的性能,是一种对胸部X线图像进行胸部疾病诊断进而协助医生提高工作效率的有益尝试.

膝骨关节炎是最普遍的关节疾病,其特征是膝关节软骨退化、滑膜炎症以及关节周围和软骨下骨的变化.最新研究报道了几种关键的信号通路,它们是膝骨关节炎病理状态下细胞和分子的关键调节因子和激活因子.而Wnt/β-catenin正是这样独特的信号通路,该特定通路中分子的激动剂和拮抗剂可作为膝骨关节炎治疗的潜在候选者.此通路应严格调节,以维持软骨在过度激活或抑制Wnt/β-catenin信号通路下的稳态.Wnt信号级联的复杂性及其药物对其机制的影响仍未完全了解,这迫使我们需要进一步地研究并开发有效的治疗方法来治疗膝骨关节炎.根据目前对转基因小鼠体内、体外研究以及临床观察等,该文对Wnt/β-catenin通路中的相关分子通过转导所产生的级联反应提供独特见解;并且对Wnt/β-catenin信号通路是如何影响膝骨关节炎中的软骨细胞和滑膜组织,以及病理状态下中医与西医的治疗方式是如何靶向该途径来改善临床症状进行归纳与总结.

皮肤创面形成后，内源性电场（EF）引导表皮细胞向创面中心定向集体迁移，从而促进创面愈合。这一过程涉及2个功能不同的细胞群体，即领导细胞（leader cell）和随从细胞（follower cell）。在EF引导的集体迁移中，领导细胞的定向极化至关重要，但其潜在的调节机制尚不清楚。陆军军医大学（第三军医大学）西南医院整形外科张家平教授团队在《Burns & Trauma》杂志上发文《CD9 negatively regulates collective electrotaxis of the epidermal monolayer by controlling and coordinating the polarization of leader cells》。研究者首先利用延时显微镜观察到EF以电压依赖的方式引导人永生化KC——HaCaT单层向电场阳极集体迁移；在HaCaT单层的前端，领导细胞沿着迁移的方向动态形成伪足。免疫荧光染色显示，EF处理组HaCaT细胞中极化的F?肌动蛋白较对照组增加了3.4倍（P<0.05），证实极化的F?肌动蛋白在伪足形成中发挥重要作用。接着，研究者观察到CD9在HaCaT细胞膜上与F?肌动蛋白共定位；并且EF处理组HaCaT细胞的CD9水平较对照组显著降低（P<0.01）。随后，研究者利用过表达CD9的重组腺病毒转染，构建了过表达CD9的HaCaT（Ad?CD9），并观察到CD9的过表达会抑制EF引导下领导细胞中F?肌动蛋白的极化和HaCaT单层的集体迁移（P<0.001）。研究者进一步探究其机制，证实EF通过下调CD9以激活ADAM17/肝素结合表皮生长因子（HB?EGF）/EGF受体，引起F?肌动蛋白的极化，从而诱导领导细胞的产生，并促进细胞的定向集体迁移。最后，在正常HaCaT细胞和Ad?CD9混合的共培养单层中，研究者观察到CD9过表达导致的领导细胞极化障碍能够恢复至正常细胞水平（P<0.01）；然而，加入HB?EGF中和抗体后，领导细胞再次出现极化障碍（P<0.01）。综上，该文首次揭示了EF引导的HaCaT单层集体迁移的机制，也为急慢性创面的治疗提供了潜在的靶点。